组胺h4受体的苯并咪唑-2-基嘧啶调节剂的利记博彩app
【专利说明】组胺旧受体的苯并咪唑-2-基嘧啶调节剂
[0001] 本申请要求2013年3月6日提交的美国临时申请61/773, 706、2013年3月11日 提交的美国临时申请61/776, 260以及2013年3月14日提交的美国临时申请61/784, 909 的权益。
技术领域
[0002] 本发明涉及某些苯并咪唑-2-基嘧啶、这类化合物的纯化方法、包含这类化合物 的药物组合物、获得它们及使用它们治疗由组胺H4受体活性介导的疾病状态、障碍和病症 的方法。
【背景技术】
[0003] 组胺H4受体（H4R)是所鉴定的组胺受体之一（有关综述，参见：Fung-Leung，W. -P. 等人，《现代研究药物观点》（Curr.Opin.Invest.Drugs) 2004, 5 (11)，1174-1183;deEsch， I.J.P?等人，《药理学趋势》（TrendsPharmacol.Sci.) 2005, 26 (9)，462-469)。该受体存 在于骨髓和脾脏中，并在嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞（Liu，C.等人，《分子药理 学》（Mol.Pharmacol.) 2001，59(3)，420-426 ;Morse，K.L?等人，《药理学与实验疗法杂志》 (J.Pharmacol.Exp.Ther.) 2001，296 (3)，1058-1066 ;Hofstra，C.L?等人，《药理学与实验 疗法杂志》（J.Pharmacol.Exp.Ther.) 2003, 305 (3) ,1212-1221 ;Lippert，U?等人，《皮肤 病学研究杂志》（J.Invest.Dermatol.) 2004,123 (1)，116-123 ;Voehringer，D?等人，《免疫 学》（Immunity) 2004, 20 (3)，267-277)、CD8+T细胞（Gantner，F.等人，《药理学与实验疗法 杂志》（J.Pharmacol.Exp.Ther.) 2002, 303 (1)，300-307)、树突状细胞和类类风湿性关节炎 患者的人滑膜细胞（Ikawa，Y.等人，《生物与药物通报》（Biol.Pharm.Bull.)2005,28(10)， 2016-2018)上表达。然而，在嗜中性粒细胞和单核细胞中的表达未完全确定（Ling，P.等 人，《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.) 2004,142 (1)，161-171)。受体表达至少部分地受 多种炎性刺激的控制（Coge，F.等人，《生物化学和生物物理研究通讯》（Biochem.Biophys. Res.Commun.) 2001，284 (2)，301-309;Morse等人，2001)，从而支持了H4受体活化影响炎症 应答的说法。因为H4受体优先在免疫活性细胞上表达，所以它与免疫应答期间组胺的调节 功能密切相关。
[0004] 在免疫学和自身免疫性疾病的情况下，组胺的生物活性与变应性应答及其有害作 用如炎症密切相关。引起炎症应答的事件包括物理刺激（包括外伤）、化学刺激、感染和异 物侵袭。炎症应答表征为疼痛、体温升高、发红、肿胀、功能减退或这些特征的组合。
[0005] 肥大细胞脱粒作用（胞吐作用）释放组胺，导致炎症应答，其最初表征为组胺调 节的风团和潮红反应。各种各样的免疫刺激（如变应原或抗体）和非免疫（如化学）刺 激可导致肥大细胞的活化、募集和脱粒。肥大细胞活化启动变应性炎症应答，继而引起进 一步促成炎症应答的其他效应细胞的募集。也已显示组胺可诱导小鼠肥大细胞的趋化性 (Hofstra等人，2003)。采用源自H4受体敲除小鼠的肥大细胞不产生趋化性。此外，该应答 可被H4-特异性诘抗剂，而不是H!、H2或H3受体诘抗剂阻断（Hofstra等人，2003 ;Thurmond， R.L.等人，《药理学与实验疗法杂志》（J.Pharmacol.Exp.Ther.) 2004, 309 (1)，404-413)。 对肥大细胞向组胺的体内迀移也进行了研究，并显示此迀移具有H4受体依赖性（Thurmond 等人，2004)。肥大细胞的迀移在变应性鼻炎和变态反应（其中发现肥大细胞数量增加） 中可能发挥作用（Kirby，J.G?等人，《美国呼吸疾病评论》（Am.Rev.Respir.Dis.) 1987， 136(2)，379-383 ;Crimi，E?等人，《美国呼吸疾病评论》（Am.Rev.Respir.Dis.) 1991， 144(6)，1282-1286;Amin，K.等人，《美国呼吸和重症监护医学杂志）》（Am.J.Resp.Crit. CareMed.)2000，162(6)，2295-2301;Gauvreau，G.M?等人，《美国呼吸和重症监护医学杂 志》（Am.J.Resp.Crit.CareMed.)2000，161(5)，1473-1478 ;Kassel，0?等人，《临床与实 验变态反应》（Clin.Exp.Allergy) 2001，31 (9)，1432-1440)。此外，已知在对变应原的应答 中，肥大细胞重新分布在鼻粘膜的上皮层上（Fokkens，W.J.等人，《临床与实验变态反应》 (Clin.Exp.Allergy) 1992, 22 (7)，701-710 ;Slater，A?等人，《耳喉科学杂志》(J.Laryngol. Otol.) 1996,110,929-933)。这些结果显示，肥大细胞的趋化反应是由组胺H4受体介导的。
[0006] 还已显示嗜酸性粒细胞可向组胺趋化（〇'Reilly，M.等人，《受体与信号转导杂 志）》（J.Recept.SignalTransduction) 2002, 22 (1-4)，431-448 ;Buckland，K.F?等人，《英 国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.) 2003,140 (6)，1117-1127;Ling等人，2004)。已经显示， 使用H4选择性配体，组胺诱导的嗜酸性粒细胞的趋化是经由H4受体介导的（Buckland等 人，2003;Ling等人，2004)。组胺治疗后，粘连分子CDllb/CD18(LFA-l)和CD54(ICAM-1)在 嗜酸性粒细胞的细胞表面表达量增加（Ling等人，2004)。该增加被比受体拮抗剂，而不被 氏、氏或H3受体拮抗剂阻断。
[0007]H4R还在树突状细胞和T细胞中发挥作用。在人单核细胞来源的树突细胞中，H4R 的刺激抑制IL_12p70产生，并驱动组胺介导的趋化性（Gutzmer，R.等人，《免疫学杂志》 (J.Immunol.) 2005,174 (9)，5224-5232)。也报道了H4受体在CD8+T细胞中的作用。Gantner 等人（2002)指出，HjPH2受体控制由组胺介导的人CD8+T细胞的IL-16释放。IL-16可见 于变应原或组胺激发性哮喘的支气管肺泡液中（Mashikian，V.M.等人，《变态反应与临床免 疫学杂志》（J.AllergyClin.Immunol.) 1998,101 (6,第 1 部分），786-792 ;Krug，N.等人， 《美国呼吸和重症监护医学杂志》（Am.J.Resp.Crit.CareMed.) 2000,162(1)，105-111)并 且被认为在CD4+细胞迀移中很重要。受体在这些细胞类型中的活性表明了在适应性免疫 应答（如在自身免疫性疾病中活跃的那些）中的重要作用。
[0008] 体内H4受体拮抗剂能够在酵母聚糖诱导的腹膜炎或胸膜炎模型中阻断中性 粒细胞增多症（Takeshita，K.等人，《药理学与实验疗法杂志》（J. Pharmacol. Exp. Ther.)2003, 307 (3) ,1072-1078 ;Thurmond，R.等人，2004)。此外，H4受体拮抗剂在被广 泛使用并被很好表征的结肠炎模型中具有活性（Varga，C.等人，《欧洲药理学杂志》（Eur. J. Pharmacol.)2005, 522 (1-3)，130-138)。这些结果支持比受体拮抗剂具有体内抗炎能力 的结论。
[0009] 组胺的另一种生理学作用是作为瘙痒介质，临床上氏受体拮抗剂不完全有效。最 近，已发现比受体与小鼠中组胺诱导的搔抓有关（Bell，J.K.等人，《英国药理学杂志》(Br. J.Pharmacol.) 2004,142 (2)，374-380)。组胺的作用可被114诘抗剂阻断。这些结果支持这 样的假设，即H4受体参与组胺诱导的瘙痒，因此H4受体拮抗剂将在瘙痒症的治疗中具有积 极效果。
[0010] 通过调节H4受体控制了炎性介质的释放并抑制了白细胞募集，从而提供预防和/ 或治疗H 4介导的疾病和病症（包括变应性应答如炎症的有害作用）的能力。根据本发明 的化合物具有H4受体调节性质。根据本发明的化合物具有抑制白细胞募集的性质。根据 本发明的化合物具有抗炎性质。
[0011]有关炎症主题的教科书的实例包括：Gallin，J. I. ;Snyderman，R.，《炎症：基本 原理与临床相关性〉〉（Inflammation :Basic Principles and Clinical Correlates)，第 3版；费城的利平科特&威廉斯&威尔金斯出版公司（Lippincott Williams&Wilkins: Philadelphia)，1999 ;Stvrtinova，V?等人，《炎症与发烧：疾病的病理生理学原理》 (Inflammation and Fever. Pathophysiology Principles of Diseases)(医学系学生教科 书）；纽约学术出版社（Academic Press :New York)，1995;Cecil 等人，《内科学》(Textbook Of Medicine)，第18版；W. B?桑德斯公司（W. B. Saunders Co. )，1988 ;和《斯特德曼医学词 典〉〉（Stedman' s Medical Dictionary)〇
[0012] 关于炎症和炎症相关病症的背景和综述材料可在诸如以下的文章中找 到：Nathan，C.，《自然》（Nature) 2002,420 (6917)，846-852 ;Tracey，K. J.，《自然》 (Nature) 2002,420 (6917)，853-859 ;Coussens，L.M?等人，《自然》（Nature) 2002， 420(6917)，860-867 ;Libby，P.，《自然》（Nature) 2002,420,868-874 ;Benoist，C.等人， 《自然》（Nature) 2002,420 (6917)，875-878 ;Weiner，H.L?等人，《自然》（Nature) 2002， 420 (6917)，879-884 ;Cohen，J.，《自然》（Nature) 2002,420 (6917)，885-891 ;Steinberg，D.， 《自然医学》（Nature Med. )2002,8(11)，1211-1217。
[0013] 因此，根据本发明的小分子组胺H4受体调节剂控制炎症介质的释放并抑制白细胞 募集，并且可用于治疗多种病因的炎症，包括下列病症和疾病：炎性疾病、变应性疾病、皮肤 病、自身免疫疾病、淋巴疾病、瘙痒症和免疫缺陷疾病。由组胺比受体活性介导的疾病、障 碍和医学病症包括本文提及的那些。
[0014] 组胺H4受体调节剂已描述于例如以下专利中：美国专利7, 432, 378 ;美国专 利7, 507, 737 ;美国专利8, 343, 989 ;美国专利申请公开2009/0137608 ;美国专利申请 13/676, 595 (美国专利8, 598, 189);美国专利8, 309, 720 ;美国专利申请13/663, 233 ;以 及美国专利申请公开2011/0076324,所有这些专利以引用方式并入本文。组胺H4受体调 节剂也已描述于例如以下专利中：美国专利申请公开2010/0029942 ;美国专利申请公开 2012/0184740 ;美国专利申请公开2012/0178932以及W02010/002777。然而，仍然需要具 有理想药学性质的组胺H4受体调节剂。
[0015]就此类调节剂的具体形式而言，通常将初始为游离碱形式的活性药物成分转化成 其盐形式以改善其某些药学性质。通常有多种盐可由足够碱性的化合物制成，本申请中所 述的化合物就是如此。就具体盐而言，该盐的具体溶剂化物（如果有的话）以及这种溶剂 化物的将引起药学性质的特定期望改善的具体溶剂化程度，通常是不可预测的。这已在例 如W02012/060590中认识到，该专利尤其阐述道，"对于改善包括药物稳定性、吸湿性质等的 药学性质而言，没有例如水合物优于无水物的总体趋势或反之亦然"，并且药学性质的优化 要根据具体情况来进行。物理药学性质诸如吸湿性、结晶度、熔点、溶解度、溶出度和杂质偏 析能力可带来可预测性挑战。此外，鉴定对于相同化合物的所需制剂而言最佳呈现此类性 质的活性药物化合物的具体形式，在一些情况下可能难以实现。由于在本领域普通技术人 员将能够对此类性质进行预计的方面存在这些局限性，以及这些性质在制药工业的某些方 面所起到的作用，因此仍然需要寻找具有改善性质（诸如以上示例性列出的那些性质）的 某些药物化合物的具体形式。
【发明内容】
[0016] 本发明涉及如下列结构式所示的水合半酒石酸盐苯并咪唑-2-基嘧啶以及使用、 获得和纯化该化合物的方法。
[0017]
[0018] 本发明还涉及相同苯并咪唑-2-基嘧啶的延胡索酸盐和磷酸盐。
[0019] 在另一个方面，本发明涉及各自包含有效量的上述化合物中的至少一种的药物组 合物。
[0020] 在另一个方面，本发明涉及治疗患有或诊断有由组胺H4受体活性介导的疾病、障 碍或医学病症的方法，该方法包括将有效量的上述化合物中的至少一种或其可药用盐、此 类化合物的可药用前药或药物活性代谢物施用给需要这种治疗的受检者。在本发明方法的 某些优选实施例中，疾病、障碍或医学病症是炎症。本文中炎症是指因组胺释放而引起的反 应，而组胺释放则是由至少一种刺激所引起的。此类刺激的实例是免疫刺激和非免疫刺激。
[0021] 在另一个方面，本发明涉及用于调节组胺&受体活性的方法，该方法包括将组胺 H 4受体暴露于有效量的上述化合物中的至少一种。
[0022] 在另一个方面，本发明涉及制备（包括纯化）上述化合物。
[0023] 通过以下【具体实施方式】和本发明实践，本发明的另外的实施例、特征和优点将是 显而易见的。
【附图说明】
[0024] 图1化合物2. 2的粉末X射线衍射（XRD)图谱
[0025] 图2化合物2和3的杂质偏析分布的比较（另参见实例5)
[0026] 图3化合物2. 1和3的杂质偏析分布的比较（另参见实例7)
[0027] 图4化合物3的XRD图谱
[0028] 图5化合物2和4的杂质偏析分布的比较（另参见实例9)
[0029] 图6化合物2. 1的差示扫描量热法（DSC)和热重量分析（TGA)
[0030] 图7化合物3的DSC和TGA
[0031] 图8化合物2. 2的DSC和TGA
[0032] 图9化合物2. 1、2. 2和3的XRD图谱
【具体实施方式】
[0033] 如本文所用，术语"包括"、"含有"和"包含"是以其开放的、非限制性的意思使用。
[0034] 除非在使用的具体情形中有明确限定，否则术语"低级烷基"是指链中具有1至6 个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基（Me)、乙基（Et)、正丙基、异丙 基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基（tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领 域的普通技术人员和本文提供的教导内容被认为与前述实例中任一实例等同的基团。"Q 4 烷基"是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。
[0035] 本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位 素标记的化合物具有本文给出的式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定 的原子量或质量数的原子所代替。可掺入本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、 氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如分别为 2H、3H、nC、13C、14C、 15N、ls0、170、31p、32p、 35S、18F、36Cl 和 1251。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究（优选用14C)、反应动力学研究（例如用 2H或3H)、检测或成像技术[如正发射断层扫描术（PET)或单光子发射计算机断层扫描术 (SPECT)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体来讲， 1SF 或nC标记的化合物尤其可优选用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素如氘（即 2H) 进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需 要的剂量减少。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标 记试剂替代非同位素标记试剂以执行下文描述的"方案"中或"实例和制备"中所公开的程 序来制备。
[0036] 当提及任何本文给出的化学式时，从指定变量的可能种类的列表中选择具体部分 并不旨在限定对在别处出现的该变量也要同样选择该种类。换句话讲，除非另外指明，否则 当变量在相同化学式中不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对化学式别处的同一 变量选择该种类无关。
[0037] 化合物2具有比受体调节剂活性，如例如美国专利7, 507, 737、美国专利 8, 343, 989、美国申请公开US2009/0137608和美国申请13/676, 595 (美国专利8, 598, 189) 中所述，所有这些专利以引用方式并入本文：
[0038]
[0039]
[0040] 在本发明的上下文中已发现，化合物2的半酒石酸盐四水合物（本文称为化合物 3)具有改善的所需物理药学性质，这使其成为用于预防或治疗由比受体活性介导的医学病 症、疾病或障碍的甚至更合适的化学实体。药物中的杂质是非期望的化学物质，这些化学物 质在活性药物成分合成后与活性药物成分保持在一起，在配制期间或在