衍生物的稳定性良好的眼用制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种PGF2a衍生物的稳定性良好的降眼压眼用制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 青光眼为一种眼内压升高压迫视神经导致视神经损害及视功能障碍的眼病，主 要特征为高眼压、视神经萎缩、视野缺损及视力下降，是致盲的主要眼病之一，致盲率约为 10%，是仅次于白内障，全球排名第二的致盲眼病。目前，世界上约有6680万青光眼病人， 估计全球有520万至670万人因此而致盲。青光眼在我国为第二大眼科常见疾病，约占眼 科疾病的14. 36%，全国患病率约为1 %~2%。
[0003] 近年来，抗青光眼药物的研究取得了很大进展，前列腺素衍生物已经逐渐取代β 受体阻滞剂成为开角型青光眼、高眼压以及低压性青光眼的一线治疗药物，主要包括拉坦 前列素、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列素。前列腺素衍生物，主要通过增加葡萄膜巩 膜途径房水外流而降低眼压，少数药物尚有增加小梁网房水外流的功能，单用此类药物的 降眼压效果比其它类药物要好。由于前列腺素衍生物类的滴眼液降眼压幅度大，降压效果 较好，用药方便，并且不受眼压昼夜规律影响，通常一天一次即可，主要针对原发性开角型 青光眼，高眼压症，没有明显的副作用。此外，因为这类抗青光眼药物的作用机制与其它类 抗青光眼药物不同，可与其它类抗青光眼药物产生协同作用，同时还具有良好的夜间降眼 压作用，能减少昼夜眼压的波动，减轻眼压波动对视野和视神经的损害。该类药物已经成为 开角性青光眼的一线药物，也是目前认为最具潜力和最有效的眼局部降眼压药物。
[0004] 他氟前列素（Tafluprost，DE-085，MK2452)是一种新型PGF2a衍生物，可加强其角 巩膜渗透性，经酶水解后转化成具有活性的羧酸形式（AFP-172)而进入房水中。AFP-172通 过与前列腺素 FR受体相互作用，促进脉络膜巩膜间的房水流出，从而达到降眼压。
[0005] 由于他氟前列素生物活性高，临床上给药剂量很小，上市滴眼液的药物浓度为 0. 0015% (15 μ g/ml)，且具有较强的脂溶性（几乎所有的PGF2a衍生物的水溶性都较差）， 可能被吸附在树脂类容器上而降低给药剂量。为了保证他氟前列素在临床上的给药剂量， 日本参天制药株式会社、旭硝子株式会社通过向滴眼液中加入非离子表面活性剂，改善了 前列腺素衍生物在水中的溶解性并显著抑制了其在树脂类容器上的吸附，并通过加入抗氧 化剂如乙二胺四乙酸二钠或二丁基甲酚可显著抑制前列腺素衍生物的分解（见中国专利 号：申请号01815617. 7)。同时，该专利中还指出，非离子表面活性剂优选使用聚山梨酯80、 聚氧乙烯氢化蓖麻油60，其中，非离子表面活性剂的浓度为0. 5 %或以下。日本上市的他氟 前列素滴眼液中，所使用的非离子表面活性剂为聚山梨酯80。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种稳定性更为良好的降眼压眼用制剂及其制备方法。
[0007] 本发明提供了一种稳定性良好的降眼压眼用制剂，所述眼用制剂中包含PGF2a衍 生物作为活性成分，还含有15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯。
[0008] 本发明所述的眼用制剂为液体制剂或半固体制剂，可以是滴眼液、眼用凝胶或其 他常用的剂型，本发明中可优选使用滴眼液和眼用凝胶。本发明眼用制剂中所用溶剂优选 使用注射用水，可以尽量避免对眼部刺激，当然，在保证制剂安全性的情况下，也可以使用 其他溶剂。
[0009] 进一步地，所述PGF2a衍生物选自拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素和他氟前 列素中的一种或两种以上的组合物。
[0010] 优选地，所述PGF2a衍生物选自他氟前列素。
[0011] 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯（聚乙二醇15 -羟基硬脂酸酯，Kolliphor HS15， Solutol HS15)，已收载于欧洲药典（EP7. 0)、美国DMF、德国药典和英国药典，可用于注射制 剂的增溶剂。
[0012] 进一步地，所述眼用制剂中PGF2a衍生物的含量为0· 001g/100ml~0· 01g/100ml。 优选 0· 0015g/100ml ~0· 005g/100ml。
[0013] 进一步地，眼用制剂中15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的含量为0. 01g/100ml~ 4. 0g/100ml，优选 0· 03g/100ml ~I. 0g/100ml，最优选 0· 05g/100ml ~0· lg/100ml。
[0014] 进一步地，每1000 Oml眼用制剂中含有如下配比的原辅料：
[0015] PGF2a衍生物0. 15~0. 5g，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯1~25g，稳定剂3~10g， 渗透压调节剂85~485g，适量pH缓冲剂和pH调节剂；pH缓冲剂和pH调节剂调节眼用制 剂的pH值为5. 0~8. 0,例如pH值为5· 0、5· 5、6· 0、7· 0。
[0016] 优选地，眼用制剂所用溶剂为注射用水。
[0017] 所述稳定剂为乙二胺四乙酸或其盐类；所述渗透压调节剂选自甘油、甘露醇、山梨 醇、氯化钠、葡萄糖或乳糖；所述pH缓冲剂选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸 二氢钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾、硼酸、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、醋酸、醋酸钠或两者以 上的混合物；所述PH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、磷酸、醋酸、乳酸或柠檬酸。
[0018] 其中，渗透压调节剂调节的用量随种类的变化而适当改变，只要保证眼用制剂的 渗透压摩尔浓度为260~310m0smol/kg即可，优选为270~290m0smol/kg。
[0019] 更进一步地，所述稳定剂为依地酸二钠、依地酸钠钙中的一种或两种的组合。所述 pH缓冲剂为磷酸二氢钠或磷酸二氢钾。所述pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾或盐酸。
[0020] 更进一步地，所述pH缓冲剂和pH调节剂调节眼用制剂的pH值优选为5. 5~6. 0。
[0021] 进一步地，所述眼用制剂中无抑菌剂。
[0022] 当然，所述眼用制剂中，也可以含有抑菌剂，这些抑菌剂只要保证眼用安全性即 可，可以优选使用苯扎氯铵、苯扎溴铵。
[0023] 进一步地，所述眼用制剂中抑菌剂的含量为0. 001g/100ml~1.0g/100ml，优选 0· 001g/100ml ~0· 2g/100ml，最优选 0· 001g/100ml ~0· 01g/100ml。
[0024] 进一步地，所述眼用制剂还可含有高分子非离子表面活性剂、增稠剂或/和生物 粘附剂，这些高分子非离子表面活性剂、增稠剂或/和生物粘附剂可选择制备凝胶剂或其 他眼用半固体制剂的常规材料，如泊洛沙姆（Poloxamer)、卡波姆（Carbomer)、轻丙基甲基 纤维素（HPMC)、聚乙烯醇（PVA)等，但不限于上述几种材料，只要能够满足制备眼用凝胶或 其他眼用半固体制剂的要求即可。
[0025] 本发明还提供了上述眼用制剂的制备方法，它包括如下操作步骤：
[0026] (1)按眼用制剂中各组分含量取样；
[0027] (2)取15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯加热熔融或加水溶解后，加入PGF2a衍生物，溶 解后，加上药学上可接受的溶剂或/和辅料制备眼用制剂即可。
[0028] 进一步地，所述眼用制剂的制备方法，包括如下操作步骤：
[0029] A、按眼用制剂中各组分含量取样；
[0030] B、取15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，加热至熔融状态或加适量（如2~300ml)注射 用水溶解，加入PGF2a衍生物，搅拌至完全溶解，得PGF2a衍生物预混合溶液；
[0031] C、将PGF2a衍生物预混合溶液加到3000~9000ml的注射用水中，再加入稳定剂、 pH缓冲剂、渗透压调节剂，搅拌使完全溶解并混匀，用pH调节剂调节溶液pH值为5. 0~ 8. 0,加注射用水至10000ml，过滤除菌，灌装，即得眼用制剂。
[0032] 步骤C中，注射用水的加入量应保证使15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯完全溶解。
[0033] 进一步地，所述眼用制剂的制备方法，它还可包括如下操作步骤：
[0034] (1)按眼用制剂中各组分含量取样；
[0035] (2)取15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，加热至熔融状态或加适量（如2~300ml)注 射用水溶解，加入PGF 2a衍生物，搅拌至PGF2a衍生物完全溶解，得PGF2a衍生物预混合溶 液；
[0036] (3)将PGF2a衍生物预混合溶