0°C，干燥至水分< 2. 0%，干燥后选择20目尼龙 网安装在摇摆式颗粒机中整粒； 6) 总混：将整粒后的干颗粒和滑石粉加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min， 开启混合机混合15分钟； 7) 选择肠溶胶壳，用胶囊填充机灌装，装量差异符合规定； 8) 包装。
[0019] 实施例4:阿司匹林胶囊的制备，步骤如下：
处方：以重量份计如表3 表3阿司匹林组合物处方
制备方法： 1) 根据工艺处方称量； 2) 预混合：将处方量的阿司匹林原料和聚羧乙烯以等量递增法混合，再以等量递增法 加入微晶纤维素； 3) 配制聚维酮K30乙醇液：将处方量的95%乙醇置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处方 量的聚维酮K30,搅拌至全部溶解备用； 4) 混合制粒：将预混合的阿司匹林、聚羧乙烯、微晶纤维素和处方量的L-酒石酸加 到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入已配制好的聚维酮K30溶液，湿混 90-120秒制软材，24目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； 5) 干燥：设置沸腾干燥机进风温度为60°C，干燥至水分< 2. 0%，干燥后选择20目尼龙 网安装在摇摆式颗粒机中整粒； 6) 总混：将整粒后的干颗粒和滑石粉加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min， 开启混合机混合15分钟； 7) 选择肠溶胶壳，用胶囊填充机灌装，装量差异符合规定； 8) 包装。
[0020] 试验例：阿司匹林胶囊释放度和游离水杨酸含量测定实验 1、释放量 酸中释放量：分别取实施例2制备的胶囊和市售肠溶胶囊样品，照释放度测定法（附录 I D第二法方法1)，采用溶出度测定法第一法装置，以O.lmol/L的盐酸溶液600ml为溶 出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为 供试品溶液；取阿司匹林对照品，精密称定，加冰醋酸甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中 含4.25 μ g的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定。计箅每粒中阿司匹林 的释放量，限度应小于阿司匹林标示量的10%。
[0021] 缓冲液中释放量：在酸中释放量检查项下的溶液中继续加入37°C的0. 2mol/ L磷酸钠溶液，混匀，用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至 6. 8±0. 05，继续溶出15分钟，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取 阿司匹林对照品适量，精密称定，用冰醋酸甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中含22yg的 溶液，作为阿司匹林对照品溶液；另取水杨酸对照品，精密称定，加1%冰醋酸甲醇溶液溶 解并稀释制成每1ml中含1.7 yg的溶液，作为水杨酸对照品溶液。照含量测定项下的色 谱条件，精密量取供试品溶液、阿司匹林对照品溶液与水杨酸对照品溶液各10 μ 1，分別注 人液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算出每粒中阿司匹林和水杨酸的含量，将水杨酸含 量乘以1. 304后，与阿司匹林含量相加即得每粒缓冲液中释放量，限度为标示量的70%，应 符合规定。
[0022] 2、游离水杨酸含量 分别取实施例2制备的胶囊和市售肠溶胶囊样品适量(约相当于阿司匹林0.1 g)，磨成 细粉，精密称定，置100mL量瓶中，加1%冰醋酸的甲醇溶液振摇使阿司匹林溶解，并稀释 至刻度，摇匀，滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液(临用新制）；取水杨酸对照品约15mg，精 密称定，置50ml量瓶中，加1%冰醋酸的甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml， 置100mL量瓶中，用1%冰醋酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照阿司匹 林游离水杨酸项下的方法测定，按外标法以峰面积计算，不得过标示量的〇. 5%。
[0023] 表4阿司匹林胶囊释放度、游离水杨酸的测定结果（0天）
表5加速试验后的释放度、游离水杨酸测定结果（6个月，40°C 75%RH)
从表4和表5的试验结果可以看出，本发明实施例2制备的阿司匹林胶囊在加速前后 酸中释放量基本为〇,缓冲液中完全释放，游离水杨酸基本不变；而市售肠溶胶囊中酸中释 放量要远大于实施例2,缓冲液中释放量远小于实施例2， 游离水杨酸增加明显。
[0024] 对其他实施例进行了相同试验，得到了相似结果。
【主权项】
1. 一种解热镇痛药阿司匹林组合物胶囊，其特征在于：所述的组合物由阿司匹林、聚 羧乙烯、微晶纤维素、L-酒石酸、聚维酮K30、95%乙醇、滑石粉制成；所述的阿司匹林为晶 体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的解热镇痛药阿司匹林组合物胶囊，其特征在于：以重量份计， 所述的组合物由5重量份的阿司匹林、8-12重量份的聚羧乙烯、38-40重量份的微晶纤维 素、0. 03-0. 07重量份的L-酒石酸、0. 1-0. 3重量份的聚维酮K30、3. 5-4. 1重量份的95%乙 醇、2. 5-3. 5重量份的滑石粉制成。3. 根据权利要求2所述的解热镇痛药阿司匹林组合物胶囊，其特征在于：以重量份计， 所述的组合物由5重量份的阿司匹林、10重量份的聚羧乙烯、39重量份的微晶纤维素、0. 05 重量份的L-酒石酸、0. 2重量份的聚维酮K30、3. 8重量份的95%乙醇、3重量份的滑石粉制 成。4. 根据权利要求1-3任一所述的解热镇痛药阿司匹林组合物胶囊，其特征在于，所述 的组合物胶囊的制备方法包括以下步骤： 1) 根据工艺处方称量； 2) 预混合：将处方量的阿司匹林原料和聚羧乙烯以等量递增法混合，再以等量递增法 加入微晶纤维素； 3) 配制聚维酮K30乙醇液：将处方量的95%乙醇置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处方 量的聚维酮K30,搅拌至全部溶解备用； 4) 混合制粒：将预混合的阿司匹林、聚羧乙烯、微晶纤维素和处方量的L-酒石酸加 到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入已配制好的聚维酮K30溶液，湿混 90-120秒制软材，24目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； 5) 干燥：设置沸腾干燥机进风温度为60°C，干燥至水分< 2. 0%，干燥后选择20目尼龙 网安装在摇摆式颗粒机中整粒； 6) 总混：将整粒后的干颗粒和滑石粉加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min， 开启混合机混合15分钟； 7) 选择肠溶胶壳，用胶囊填充机灌装，装量差异符合规定； 8) 包装。5. 根据权利要求1所述的解热镇痛药阿司匹林组合物胶囊，其特征在于，所述的阿司 匹林的晶体的制备方法包括以下步骤： 将阿司匹林固体溶解于30°C的体积为阿司匹林重量4倍的三氯甲烷溶液中；先以4ml/ min的速度加入体积总量为阿司匹林重量的8倍的甲基丙酮、水、异丙醇的混合溶剂，甲基 丙酮、水、异丙醇的体积比为1:5:1，边加边搅拌，控制温度30°C，养晶0. 5小时；然后再以 3ml/min的速度加入体积总量为阿司匹林重量的12倍的甲基丙酮、水、异丙醇的混合溶剂， 甲基丙酮、水、异丙醇的体积比为1:3:0. 5,养晶3小时后，以KTC /小时的速度降温至0°C， 然后保持搅拌速度90转/分钟搅拌析晶、养晶2小时；过滤，减压干燥得到阿司匹林晶体化 合物。
【专利摘要】本发明公开了一种解热镇痛药阿司匹林组合物胶囊，属于医药技术领域。该组合物由阿司匹林、聚羧乙烯、微晶纤维素、L-酒石酸、聚维酮K30、95%乙醇、滑石粉制成。所述的阿司匹林为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的阿司匹林，经试验发现，该阿司匹林新晶型化合物制备的胶囊溶出度高，稳定性好，不仅具有较低的游离水杨酸含量，而且随着贮存时间的延长其游离水杨酸含量增加不明显，大大降低了药物胃肠道不良反应。
【IPC分类】A61P29/00, A61K9/48, C07C69/157, A61K31/616, C07C67/52, A61P7/02
【公开号】CN104997754
【申请号】CN201510471738
【发明人】王贵宾
【申请人】青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年8月5日