一种α晶型甲磺酸伊马替尼分散片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及一种α晶型甲磺酸伊马替尼制剂及其制备方法， 具体涉及一种α晶型甲磺酸伊马替尼分散片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] α晶型甲磺酸伊马替尼的化学名称为4-(4-甲基-1-哌嗪）甲基-Ν-4-甲 基-3-4-(3-吡啶）-2-嘧啶氨基苯基-苯甲酰胺甲磺酸盐，分子式为C29H31N 7O · CH4SO3，分 子量为 589. 7, CAS 号：220127-57-1，英文名称：Imatinib Mesylate。结构式为：
[0003]
[0004] α晶型甲磺酸伊马替尼是由由诺华公司研发，是全球第一个上市的肿瘤发生相关 信号传导抑制剂，临床用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML)的慢性期、加 速期或急变期，治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST)的成人患者。该 品种于2001年5月首先在美国上市，随后进入欧洲、澳大利亚、日本、加拿大等多国市场，并 于2002年在中国上市。目前已在美国、欧盟和日本等国获得孤儿药物地位，其商品名为"格 列卫"(Glivec、其剂型为普通胶囊和普通薄膜包衣片。
[0005] 诺华公司在中国专利申请申请号98807303. X中公开了甲磺酸伊马替尼的两种多 晶型物α和β。α晶型的特征是具有吸湿性，流动性不好的针状结晶，其XRPD图谱显示 α 型在 4. 9,10. 5,14. 9,16. 5,17. 7,18. 1，18,6,19. 1，21· 3,21· 6,22· 7,23· 2,23· 8,24· 9， 27. 4,28. 0及28. 6±0. 2度2Θ处有吸收峰。β晶型的特征是在140°C以下热力学稳定、 吸湿性小、流动性好、易于贮存和加工的非针状结晶。其XRPD图谱显示在9. 7,13. 9,14. 7， 17. 5,18. 2, 20. 0, 20. 6, 21. 1，22. 1，22. 7, 23. 8, 29. 8 及 30. 8±0· 2 度 2 Θ 处有吸收峰。
[0006] 诺华公司专利申请W099/03854公开了 α晶型甲磺酸伊马替尼的α和β两种晶 型，且在该申请中声明β晶型的流动性、引湿性、热稳定性均明显优于α晶型，适合工业化 生产，上市产品格列卫所用晶型即为β晶型。α晶型的α晶型甲磺酸伊马替尼存在质轻、 可压性差有静电等缺陷，被认为不适合工业化生产。克服α的晶型的α晶型甲磺酸伊马 替尼的流动性差、可压性差、静电作用强、粘性强等缺陷，制备出与格列卫生物等效、稳定可 靠的α晶型甲磺酸伊马替尼分散片是本领域亟需解决的问题，也是突破诺华专利，造福国 人的挑战之一。
【发明内容】
[0007] 为了解决现有技术中的不足，本发明所要解决的技术问题之一是提供一种α晶 型甲磺酸伊马替尼分散片，其包括如下重量份的组分：α晶型甲磺酸伊马替尼固体分散体 1份，稀释剂0. 5-1份，崩解剂0. 1-0. 5份，助流剂0. 05-0. 1份，润滑剂0. 01-0. 02份，稳定 剂 0· 01-0. 02 份。
[0008] 所述稀释剂选自磷酸氢钙和/或D-甘露醇。
[0009] 所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。
[0010] 所述助流剂选自滑石粉和/或二氧化硅。
[0011] 所述润滑剂优选为硬脂酸镁。
[0012] 所述稳定剂选自葡萄糖酸钙、海藻酸钠和琥珀酸钠中的一种或多种。
[0013] 优选的，所述稳定剂为葡萄糖酸钙、海藻酸钠和琥珀酸钠质量比2:1:1的混合物。
[0014] 所述α晶型甲磺酸伊马替尼固体分散体，由如下步骤制备而成：
[0015] (1)将10_20ga晶型甲磺酸伊马替尼溶解在l〇-30ml有机溶剂中，得到溶液1 ;
[0016] (2)将40-60g固体载体溶解在150-300ml有机溶剂中，得到溶液2 ;
[0017] (3)边搅拌边将溶液1加入到溶液2中，30-55Γ下旋转蒸发，除去有机溶剂后，冻 干得到粉末状a晶型甲磺酸伊马替尼固体分散体。
[0018] 所述有机溶剂选自二氯甲烷和/或氯仿，优选为二氯甲烷。
[0019] 所述固体载体选自聚乙烯吡络烷酮和/或泊洛沙姆，优选为聚乙烯吡络烷酮与泊 洛沙姆质量比3:1-4:1的混合物。
[0020] 本发明还提供了所述a晶型甲磺酸伊马替尼分散片的制备方法，其包括如下步 骤：
[0021] (1)制备a晶型甲磺酸伊马替尼固体分散体；
[0022] (2)按配比称取a晶型甲磺酸伊马替尼固体分散体、稀释剂、崩解剂、助流剂、润 滑剂和稳定剂，混合均匀；
[0023] (3)采用粉末压片法制备，包装，即可制得本发明的a晶型甲磺酸伊马替尼分散 片。
[0024] 本发明中，
[0025] 磷酸氢钙，CAS 号：7789-77-7，
[0026] D-甘露醇，CAS 号：69-65-8，
[0027] 羧甲基纤维素钠，CAS号：9004-32-4，
[0028] 聚乙烯吡咯烷酮，CAS号：84057-81-8，
[0029] 葡萄糖酸钙，CAS 号：299-28-5，
[0030] 海藻酸钠 ，CAS 号：9005-38-3，
[0031] 琥珀酸钠 ，CAS 号：150-90-3，
[0032] 泊洛沙姆，CAS 号：9003-11-6。
[0033] 本发明所述的a晶型甲磺酸伊马替尼分散片溶出度好，稳定性高，且制备方法简 单，适合于大规模生产。
【具体实施方式】
[0034] 下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用 于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。该领域的技术熟练人 员可以根据上述本发明的内容，对本发明做出一些非本质的改进和调整。
[0035] 实施例中所述α晶型甲磺酸伊马替尼固体分散体，由如下方法制备：
[0036] (1)将20ga晶型甲磺酸伊马替尼溶解在15ml二氯甲烷中，得到溶液1 ;
[0037] (2)将45g固体载体溶解在200ml二氯甲烷中，得到溶液2 ;
[0038] (3)边搅拌边将溶液1加入到溶液2中，40°C下旋转蒸发，除去二氯甲烷后，冻干得 到粉末状α晶型甲磺酸伊马替尼固体分散体。
[0039] 实施例中所述α晶型甲磺酸伊马替尼分散片的制备方法，其包括如下步骤：
[0040] (1)制备α晶型甲磺酸伊马替尼固体分散体；