一种超声雾化喷涂方式制备药物涂层心血管支架的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物涂层心血管支架的制备方法，具体来说，涉及一种以超声雾 化喷涂方式制备的，具有稳定药物释放行为的药物涂层心血管支架的制备方法。
【背景技术】
[0002] 心血管支架的临床应用，是治疗血管狭窄性疾病的重要里程碑。但金属裸支架 (bare metal stent，BMS)的支架内再狭窄发生率比较高，药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES)很好地解决了此问题。药物支架通过局部释放在支架表面的载体物质中的药 物，达到抑制炎症、抑制平滑肌细胞增殖和迀移、减少内皮细胞过度增殖等作用，从而减少 了支架内再狭窄的发生。而且，药物支架的药物释放均匀性和稳定性在临床疗效中起到了 至关重要的作用。
[0003] 研宄表明，心血管支架术后再狭窄主要是由平滑肌细胞增生、迀移，导致血管内膜 增厚所致。而平滑肌细胞的一系列愈合作用主要发生在支架置入损伤后的1至30天之内。 具体来说，受损后3天内20% -40%的血管中膜平滑肌进入增殖周期。因此，药物支架的药 物释放应在30天的愈合期内以适当的速度释放并分布在受损部位。
[0004] 据统计，现已上市临床广泛使用的心血管冠脉药物洗脱支架的体外释放速率为：
[0005]
[0006] 此速率符合上述支架置入后血管损伤愈合的反应周期。如何在生产过程中保证血 管支架的释放稳定性，保证临床疗效，成为支架生产企业所关注的问题。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种药物涂层心血管支架的涂层制备方法，以满足体外药物 释放的速率和稳定性的要求，保证临床的疗效。
[0008] 根据本发明的药物涂层心血管支架的制备方法，包括药物-聚合物溶液的配制、 超声雾化喷涂和干燥，其具体步骤为：
[0009] (1)配制包含药物和聚合物的药物涂层喷涂液，其中
[0010] 将质量比10-50%的药物和质量比50-90%的聚合物混合后，溶解于溶剂中形成 药物和聚合物总浓度为25-50g/L的药物涂层喷涂液；
[0011] (2)使用超声雾化喷涂的方式将步骤（1)的药物涂层喷涂液喷涂于心血管支架基 体上形成药物涂层，其中
[0012] 超声雾化喷涂在局部温度18-28°C以及局部相对湿度20-40%的环境下进行；
[0013] (3)对喷涂后的药物涂层心血管支架进行干燥。
[0014]在本发明的具体实施方案中，药物涂层喷涂液中的药物可以是雷帕霉素 (Rapamycin);聚合物可以是选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly(DL-lactic-co_glycolic acid)，PLGA)或聚右旋乳酸（Poly(DL_lactic acid)，TOLA)中的一种，优选为 PLGA;溶剂 可以是选自丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种，优选为丙酮。
[0015] 在本发明的特定实施方案中，药物涂层喷涂液的药物/聚合物质量比可以是50 % /50 %，也可以是45 % /55 %，优选为40 % /60 %，更优选为33. 3% /66. 7 % ;药物和聚合物 的总浓度优选为25g/L。
[0016] 为了避免药液中不溶解颗粒对涂层质量产生的影响，本发明可以包括在超声雾化 喷涂前，用0. 4 y m无菌过滤器将溶解后的药物涂层喷涂液进行过滤的步骤。由此，可以保 证药液的纯净。
[0017] 为了避免心血管支架基体的表面对涂层质量产生影响，本发明还可以包括在超声 雾化喷涂前，对心血管支架基体进行表面处理的步骤，其具体过程为：将抛光后的支架基体 分别在蒸馏水、丙酮和无水乙醇中依次超声清洗5-10分钟，再在真空干燥箱中将清洗过的 支架基体烘干。
[0018] 在本发明的具体实施方案中，使用超声雾化喷涂仪进行上述（2)的超声雾化 喷涂步骤，并且喷涂参数设置为：喷涂气压0.5-2. Opsi;雾化功率0.5-1. 0W;进液速 率0. 06-0. 09mL/min。超声雾化喷涂仪可以使用任意的商用超声雾化喷涂仪，包括美国 SONO-TEK公司生产的DES2000型超声雾化喷涂仪。
[0019] 发明人发现，喷涂过程中，喷涂仪内的局部湿度会对涂层的质量和药物的释放产 生影响。湿度过低，喷涂过程中涂层干燥过快，形成的聚合物涂层较致密，会降低药物的释 放速率；湿度过高，形成的涂层较疏松，会增加药物的释放速率，出现暴释。所以为了能有效 控制涂层的药物释放，对喷涂过程中的湿度进行了严格的控制。湿度控制范围为20-40%， 优选为20-30 %，更优选为20-25 %。
[0020] 发明人还发现，喷涂后药物涂层的干燥方法不会对药物释放产生影响。在具体实 施方案中，上述（3)的对喷涂后的药物涂层心血管支架进行干燥的方法可以由室温自然干 燥、恒温烘箱干燥和真空干燥的一种或两种以上方法组合而成。干燥方法的不同影响干燥 效率。在实际生产过程中，可以根据季节、环境温湿度、生产进度等条件合理选择干燥方法。
[0021] 在本发明的特定实施方案中，干燥方法可以是下列方法之一：
[0022] (1)室温自然干燥72小时以上；
[0023] (2)室温自然干燥2-4小时，其后30°C恒温烘箱干燥36-48小时；
[0024] (3)室温下真空干燥48小时以上。
【附图说明】
[0025] 图1实施例1的药物涂层心血管支架的体外药物释放结果
[0026] 图2实施例2的药物涂层心血管支架的体外药物释放结果
[0027] 图3实施例3的药物涂层心血管支架的体外药物释放结果
[0028] 图4实施例4的药物涂层心血管支架的体外药物释放结果
[0029] 图5实施例5的药物涂层心血管支架的体外药物释放结果
[0030] 图6比较例1的药物涂层心血管支架的体外药物释放结果
[0031] 图7实施例1和比较例1的药物涂层支架的显微镜照片
[0032] 本发明的有益效果
[0033] 本发明的超声雾化喷涂方式制备药物涂层心血管支架的方法，主要包括配制药物 涂层喷涂液，超声雾化喷涂和干燥的步骤。通过超声雾化喷涂，可以在心血管支架基体上获 得均匀分布的涂层。并且，通过对超声雾化喷涂的温湿度条件的控制，可以控制药物涂层的 致密程度，从而有效控制涂层药物的释放速率。
[0034] 此外，本发明的超声雾化喷涂方法工艺流程简单，能够节约成本，适应工业化生产 的需要。
[0035] 体外药物释放实验证明，根据本发明的方法制备的药物涂层心血管支架，药物释 放具有合适的均匀性和稳定性，解决了现有支架药物释放不稳定的问题，达到良好的临床 疗效。
【具体实施方式】
[0036] 以下将通过对比实施例和比较例，进一步描述根据本发明的药物涂层心血管支 架。
[0037] 实施例1
[0038] 称取150mg PLGA和IOOmg雷帕霉素置于适当容器中，加入IOmL色谱丙酮，磁力搅 拌30-60min使聚合物和药物完全溶解。用0.4 ym无菌过滤器过滤上述药液。将过滤后的 药液用SONO-TEK DES2000型超声雾化喷涂仪按照以下喷涂工艺参数均匀喷涂至进行了表 面处理的金属支架表面：喷涂温度22°C ;喷涂湿度20% ;喷涂气压2psi ;喷涂功率0. 8W ;进 样速率 〇? 〇75mL/min。
[0039] 喷涂后的支架在室温自然环境中干燥2-4小时，然后用烘箱30°C恒温干燥48小 时。最终得到的药物洗脱支架，其中雷帕霉素含量为l〇〇±20yg/cm。
[0040] 实施例2
[0041] 称取150