延长丁丙诺啡经皮递送组合物及其使用方法
【专利说明】延长丁丙诺啡经皮递送组合物及其使用方法
[0001]相关申请的夺叉引用
[0002] 根据35U.S.C. § 119(e)，本申请要求2012年12月28日提交的美国临时申请序列 第61/746, 832号的申请日的优先权，其公开内容通过引用并入本文中。
[0003] itM
[0004] 长时间的镇痛在患有中度至严重疼痛的患者中是理想的。丁丙诺啡是一种衍生自 东罂粟碱和蒂巴因的合成阿片激动剂镇痛剂并且由于其在Y-和k-阿片受体极高的结合 亲和力因而在临床上被用作强效镇痛剂用于缓解急性和慢性疼痛。它在y-阿片受体具有 部分激动剂活性，在0RL1/伤害感受和S-阿片受体具有部分或完全激动剂活性，并且在 k-阿片受体具有竞争性拮抗剂活性。
[0005] 可用的口服镇痛剂提供长达一段时间的持续时间段的疼痛缓解效果，这需要每天 多次（即，2次或更多次）地将药物施用给患者。在治疗过程中，可能需要将持续量的镇痛 药施用至人体内。口服施用因为它的简单性而被普遍使用。然而，口服施用常并发胃肠道 刺激和肝脏中的药物代谢。通过人体皮肤的施用（即经皮药物施用）是一种替代途径，并 且相比于口服施用可以提供包括避免初次代谢、受控的递送、简单的给药方案以及改善患 者顺应性在内的优势。经皮递送系统是包含活性剂的附着在皮肤以通过经皮吸收递送所述 活性剂的贴剂。在将经皮贴剂应用于皮肤之后，包含在所述贴剂中的活性剂穿过或渗经皮 肤，并且可以通过全身血液流动到达其作用部位。可替代地，经皮贴剂可被放置在所需的治 疗部位，从而使得包含在所述贴剂中的药物被局部递送。
[0006] 概沭
[0007]本发明的方面包括用于在延长的时间段将丁丙诺啡递送至受试者的延长经皮递 送装置，其中所述经皮递送装置包含丁丙诺啡、羟基酸和压敏粘合剂。在某些情况下， 丁丙诺啡、a-羟基酸和所述压敏粘合剂作为单一基质层制剂提供。还提供了使用题述延 长经皮递送装置的方法，以及包含所述延长经皮递送装置的试剂盒。
[0008]在一些实施方案中，提供了一种包含丁丙诺啡组合物的延长经皮递送装置，所述 组合物具有在单一基质层中的一定量的丁丙诺啡、a-羟基酸和压敏粘合剂，被配制成在七 天或更长时间将丁丙诺啡递送至受试者。在某些情况下，丁丙诺啡组合物包含丁丙诺啡游 离碱。在其他实施方案中，提供了一种包含丁丙诺啡组合物的延长经皮递送装置，所述组合 物具有一定量的丁丙诺啡、a-羟基酸，其中a-羟基酸对丁丙诺啡的摩尔比为2或更大。 例如，所述延长经皮递送装置可包含具有一定量的丁丙诺啡和a_羟基酸的丁丙诺啡组合 物，其中a-羟基酸对丁丙诺啡的摩尔比为5或更大。在又另外的实施方案中，提供了一种 包含丁丙诺啡组合物的延长经皮递送装置，所述组合物具有一定量的丁丙诺啡和a_羟基 酸，其中a-羟基酸的重量比是丁丙诺啡的重量比的50%或更少
[0009]在某些实施方案中，具有一定量的丁丙诺啡、a_羟基酸和压敏粘合剂的本发明 延长经皮递送装置可以被构造成递送所述丁丙诺啡组合物中75%或更多的丁丙诺啡。例 如，延长经皮递送装置可以被构造成在7天或更长时间过程中递送所述丁丙诺啡组合物中 90%或更多的丁丙诺啡。
[0010] 在其他实施方案中，具有一定量的丁丙诺啡、a-羟基酸和压敏粘合剂的本发明延 长经皮递送装置可以被构造成在延长的时间段提供经皮丁丙诺啡通量，当通过体外方案测 量时该经皮丁丙诺啡通量为90%或更大的最大经皮丁丙诺啡通量内，所述体外方案例如在 具有被夹在一起的供体侧和受体侧和包含磷酸盐缓冲液的受体溶液的Franz池中使用具 有表皮层（角质层和表皮）的人尸体皮肤的方案。例如，在这些情况下，所述经皮递送装置 可以被构造成提供1. 5yg/cm2/hr或更大、如2. 0yg/cm2/hr或更大的最大经皮丁丙诺啡通 量。
[0011] 在其他实施方案中，具有一定量的丁丙诺啡、a_羟基酸和压敏粘合剂的所关注的 延长经皮递送装置可被构造成在延长的时间段内递送60yg/cm2或更大的丁丙诺啡的平均 累积量。例如，延长经皮递送装置可以被构造成递送75yg/cm2或更大的丁丙诺啡的平均 累积量。在某些情况下，本发明延长经皮递送装置可以被构造成以在7天或更长时间过程 中基本线性的量递送丁丙诺啡。
【附图说明】
[0012] 图1示出了为确定作为根据一个实施方案的延长经皮递送装置应用时间的函数 的平均丁丙诺啡通量而获得的数据的实例。
[0013] 图2示出了对于根据一个实施方案的以168小时的剂量间隔应用的经皮组合物而 言，作为时间的函数的丁丙诺啡的平均渗透累积量的曲线图的实例。
[0014] 图3示出了为确定作为根据另一实施方案的延长经皮递送装置应用时间的函数 的平均丁丙诺啡通量而获得的数据的实例。
[0015] 图4示出了对于根据另一实施方案的以168小时的剂量间隔应用的经皮组合物而 言，作为时间的函数的丁丙诺啡的平均渗透累积量的曲线图的实例。
[0016] 图5示出了为确定作为根据另一实施方案的延长经皮递送装置应用时间的函数 的平均丁丙诺啡通量获得的数据的实例。
[0017] 图6示出了对于根据另一实施方案的以168小时的剂量间隔应用的经皮组合物而 言，作为时间的函数的丁丙诺啡的平均渗透累积量的曲线图的实例。
[0018] 图7示出了作为根据另一实施方案的延长经皮递送装置应用时间的函数的平均 丁丙诺啡通量的曲线图的实例。
[0019] 图8示出了对于根据另一实施方案的以168小时的剂量间隔应用的经皮组合物而 言，作为时间的函数的丁丙诺啡的平均渗透累积量的曲线图的实例。
[0020] 图9示出了来自根据本发明的一个实施方案的延长经皮递送装置的丁丙诺啡利 用度和来自参考上市药（RLD，ReferenceListedDrug)装置的丁丙诺啡利用度之间的相关 性的曲线图。
[0021] 图10示出了酸-丁丙诺啡之比对来自根据本发明的某些实施方案的延长经皮递 送装置的丁丙诺啡利用度的影响的曲线图。
[0022] 图11示出了当所述酸-丁丙诺啡之比固定时丁丙诺啡含量对来自根据本发明的 某些实施方案的延长经皮递送装置的丁丙诺啡利用度的影响的曲线图。
[0023]详细描沐
[0024] 本发明的方面包括用于在延长的时间段将丁丙诺啡递送至受试者的延长经皮递 送装置，其中所述经皮递送装置包含丁丙诺啡、a_羟基酸和压敏粘合剂。在某些情况下， 丁丙诺啡、a-羟基酸和所述压敏粘合剂作为单一基质层制剂提供。还提供了使用所述延 长经皮递送装置的方法，以及包含所述延长经皮递送装置的试剂盒。
[0025] 在对本发明进行更详细的描述之前，应当理解本发明并不限于所描述的具体实施 方案，因此当然可以变化。也应理解，本文中所用的术语仅仅是为了描述具体实施方案的目 的，并且不意图进行限制，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求来限定。
[0026] 如果提供了值的范围，则应当理解，介于该范围上限与下限之间的每个居间值 (直至下限单位的十分之一，除非上下文另有明确指出）以及该所述范围内的任何其他所 述值或居间值均涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包含在所述较小范 围内，并且也涵盖在本发明内，受所述范围内任何具体排除的限值的约束。在该规定的范围 包含该限值中的一者或二者的情况下，排除所包含的限值中的任一个或两个的范围也包括 在本发明内。
[0027] 本文中提供了某些在数值之前加有术语"约"的范围。术语"约"在本文中用于为 其之后的确切数字以及与所述术语之后的数字接近或近似的数字提供文字支持。在确定数 字是否与明确引用的数字接近或近似时，接近或近似的未引用的数字可以是在其出现的上 下文中提供明确引用的数字的基本等同物的数字。
[0028] 除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术 人员的通常理解相同的含义。虽然与本文中描述的方法和材料相似或等同的任何方法和材 料可用于实施或测试本发明，但现在描述代表性举例说明的方法和材料。
[0029] 本说明书中引用的所有公布和专利通过引用并入本文，就如同特定地及个别地表 明各个公布或专利通过引用并入，并且通过引用并入本文以公开和描述与公布一起被引用 的方法和/或材料。任何公布的引用是针对其提交日期之前的公开内容，并且不应当解释 为本发明无权先于因先前发明所作的此类披露。此外，所提供的公开日可能不同于实际的 公开日，这可能需要独立地进行确认。
[0030] 应注意，如本说明书中和所附权利要求中所用，除非上下文中另外明确指定，否则 单数形式"一种/ 一个（a) "、"一种/ 一个（an) "和"所述（the) "包括复数指示物。因此， 该陈述意图用作与权利要求要素的描述联合使用此类排他性术语"单独地"、"仅仅"等或使 用"否定（negative)"限制的在先基础。
[0031]如将对阅读本公开内容的本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明的范围 或精神的前提下，本文中描述的和举例说明的单个实施方案的每一个具有可容易地与其他 几个实施方案的任一个的特征分开或组合的独立的组分和特征。可以以所引用事件的顺序 或以逻辑上可能的任何其他顺序进行任何引用的方法。
[0032] 在进一步描述本发明的各种实施方案中，首先更详细地评述具有丁丙诺啡和 〇 _羟基酸的延长经皮递送装置的各方面，随后详细描述使用所述经皮递送系统的实施方 案，并评述包含题述延长经皮递送装置的试剂盒。
[0033] 含有丁丙诺啡组合物的延长丁丙诺啡经皮递送装置
[0034]如上文所详细描述的，本发明的方面包括用于在延长的时间段将丁丙诺啡递送至 受试者的延长丁丙诺啡经皮递送装置。所述经皮递送装置包含丁丙诺啡、a_羟基酸和压 敏粘合剂。在本文中，术语"经皮"按其常规上的意义使用，是指其中将活性剂（即，药物） 穿过皮肤（例如，局部施用）或粘膜递送用于全身分布的施用途径。因此，如本文中所描述 的经皮丁丙诺啡组合物包括通过一个或多个皮下组织、真皮和表皮（包括角质层、生发层、 棘层和基底层）被递送至受试者的组合物。因此，含有经皮丁丙诺啡组合物的延长经皮递 送装置可被构造成在任何方便的位置处应用，例如，臂、腿、臀部、腹部、背部、颈部、阴囊、阴 道、脸、耳后、经颊以及舌下。在描述本发明的方法中，术语"受试者"意指该经皮组合物被应 用并与其保持接触的人或组织。这样，本发明的受试者可以包括但不限于哺乳动物，例如， 人和其他灵长类动物，例如黑猩猩和其他猿类和猴类；等等，其中，在某些实施方案中，受试 者是人。
[0035] 术语"延长经皮递送"在本文中用于指丁丙诺啡组合物被配制成在例如数小时、数 天并包括数周在内的延长的时间段内递送。在一些实施方案中，延长经皮递送装置被构造 成用于治疗有效量的丁丙诺啡活性剂的多天递送，所述丁丙诺啡活性剂被局部应用于受试 者的皮肤。多天递送是指该经皮组合物被配制成在1天或更长时间、如2-天或更长时间、 如3天或更长时间、如5天或更长时间，例如7天或更长时间（包括10天或更长时间）的 时间段提供治疗有效的量。在某些实施方案中，由本发明提供的延长经皮递送装置被构造 成在7天或更长的时间段将治疗有效量的丁丙诺啡提供给受试者。
[0036] 丁丙诺啡由下式描述：
[0038] 可以将丁丙诺啡作为游离碱或盐（例如药学上可接受的盐）应用于受试者，所述 药学上可接受的盐包括但不限于甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、氢溴酸 盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、磷酸盐和硫酸盐。例如，在某些情况下，将 经皮丁丙诺啡组合物应用于受试者包括将丁丙诺啡作为游离碱应用。在其他情况下，将经 皮丁丙诺啡组合物应用于受试者包括将丁丙诺啡作为药学上可接受的盐应用。经皮丁丙诺 啡组合物中的丁丙诺啡可以是外消旋混合物或作为纯的对映体，如活性剂的R或L对映体。
[0039] 根据受试者的应用部位和生理部位以及所述延长经皮递送装置的暴露表面 区域，丁丙诺啡在所关注的组合物中的量可以变化，在某些情况下，丁丙诺啡的量为 0? 01mg_50mg，如 0? 05mg_40mg，如 0?l_30mg，如l_20mg并包括lmg-10mg。在一些实施方案 中，丁丙诺啡在所述经皮组合物中的量为1% -15%w/w，如2% -15%w/w，如3% -12. 5% w/w，如4% -11%w/w并包括5% -10%w/w。在其他实施方案中，丁丙诺啡在题述经皮组合 物中的量为所述经皮组合物的总重量的按重量计10%或更少，如按重量计9%或更少，如 按重量计8 %或更少，如按重量计7 %或更少，如按重量计6 %或更少，如按重量计5%或更 少，并包括所述经皮组合物的总重量的按重量计3%或更少。
[0040] 如以上综述，所述经皮丁丙诺啡组合物还包含a-羟基酸。在本文中，术语"a-羟 基酸"按其常规上的意义使用，是指具有在相邻碳上被羟基取代的羧酸的一类化学化合物， 例如由下式所定义的化合物：
[0042]其中R是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基或取代的芳基。在某 些实施方案中，R是氢。在其他实施方案中，R是C1-C12烷基，例如甲基或羧酸取代的烷基。 在其他实施方案中，R是芳基。在某些实施方案中，所关注的羟基酸包括乙醇酸、乳酸、 酒石酸、柠檬酸、苹果酸和扁桃酸及其组合等等。
[0043] 根据受试者的应用部位和生理部位以及所述延长经皮递送装置的暴露表面区域， a-羟基酸在所关注的经皮组合物中的量可以变化，a-羟基酸的量为〇.lmg-500mg，如 0? 5mg_400mg，如l_300mg，如10_200mg并包括10mg-100mg。因此，a-羟基酸在经皮组合 物中的量为 2% -30%w/w，如 4% -30%w/w，如 5% -25%，例如 6% -22. 5%w/w并包括 10% -20%w/w。在其他实施方案中，a-羟基酸在题述经皮组合物中的量为所述经皮组合 物的总重量的按重量计2%或更多，如按重量计4%或更多，如按重量计6%或更多，如按重 量计8 %或更多，如按重量计10 %或更多，例如按重量计12 %或更多，并包括所述经皮组合 物的总重量的按重量计15%或更多。
[0044] 在题述组合物中，a-羟基酸对丁丙诺啡的重量比可为1:2-1:2. 5 ;1:2. 5-1:3; 1:3-1:3. 5 ;1:3. 5-1:4 5 ;1:4. 5-1:5 ;1:5-1:10 ;以及 1:10-1:25 或它们的范 围。例如，在所关注的组合物中，a-羟基酸对丁丙诺啡的重量比可为1:1-1:5 ;1:5-1:10 ; 1:10-1:15;或1:15-1:25。可替代地，在本发明组合物中，丁丙诺啡对a-羟基酸的重量比 为 2:1-2. 5:1 ;2. 5:1-3:1 ;3:1-3. 5:1 ;3. 5:1-4:1 ;4:1-4. 5:1 ;4. 5:1-5:1 ;5:1-10:1 ;以及 10:1和25: