便秘症的预防或治疗药的利记博彩app
【技术领域】
[0001]本发明涉及便秘症的预防或治疗药，进而详细地，涉及含有抑制钠依赖性葡萄糖 协同转运蛋白l(sodium_dependent glucose cotransporter 1，以下也有时记载为SGLT1) 的化合物作为有效成分的便秘症的预防或治疗药。
【背景技术】
[0002]便秘和便秘症是指通便的次数和排便量减少，在便的排泄中伴随痛苦或困难的状 态。由于饮食生活的变化、运动不足、受时间约束且压力大的社会生活、人口的高龄化，推测 便秘症的频率在增加。
[0003]在正常的状态下，在摄取的食物的消化吸收末了，成为不消化物的肠内容物从小 肠输送至大肠。在大肠水分被吸收，同时固形化，通过蠕动运动移动至肛门侧，到达S状结 肠并存积。存积的便通过称作为大蠕动的收缩运动流入直肠内时，直肠壁伸展，通过其刺 激，传至脊髓的排便中枢，产生排便反射，引起肛门括约肌的松弛、直肠的收缩。同时大脑中 作为便意而产生认识，随意地提高腹压，进行排便。便秘症的成因认为是由下部消化管的自 主神经功能、运动功能或排便反射功能的降低、肠道中的水分过于吸收、肠液分泌下降等所 造成的。
[0004]作为主要的便秘症，例如已知功能性便秘、器质性便秘、症候性便秘、药物性便秘。 功能性便秘中已知有暂时性单纯性便秘、由大肠的蠕动运动降低导致的弛缓性便秘、由经 由自主神经的结肠的紧张亢奋导致的痉挛性便秘、由便即使到达直肠、排便反射也弱所导 致的直肠性便秘等。器质性便秘的原因是由于肠道或肠道周边的基础疾病，导致肠道阻塞 或狭窄。症候性便秘是代谢性疾病、内分泌疾病、神经疾病、肌肉异常性疾病等基础疾病的 症状的一部分。作为引起药物性便秘的药物，已知具有抗胆碱作用的精神药物或抗抑郁药、 吗啡等的麻醉药、长春花生物碱系抗癌剂等。
[0005]另外，作为存在腹部不快感或腹痛，通过排便而减轻或消失的过敏性肠综合征中 的通便异常，认为是便秘。在老年人中，认为有与肠道的由年龄增加导致的生理性变化相伴 的便秘。与男性相比，女性中便秘的频率高，作为原因，可以列举腹肌弱等的特征、月经周期 中的激素的作用等。即使对于孕妇，由于激素的作用和肠道压迫、横隔膜的运动性下降、腹 肌的下降等的影响，也观察到便秘。另外，作为抑郁、焦虑神经症等精神疾病的身体症状，观 察到便秘(非专利文献1和2)。
[0006] 作为在便秘症中使用的药物，可以列举分类为氧化镁等盐类泻药或D-山梨糖醇 等糖类泻药的浸透压性泻药、聚卡波非钙等的膨胀性泻药、番泻苷（七'乂 yシF)类等的刺 激性泻药、二辛基磺基琥珀酸钠等的浸润性泻药等。也可使用普卢卡必利（prucalopride) 等的5-轻色胺4 (5-HT4)受体激动剂、鲁比前列酮（lubiprostone)等的2型氯离子通道 (C1C-2)激动剂等。甘油等可作为灌肠剂使用。
[0007]在便秘症的药物治疗中，首先可使用盐类泻药或膨胀性泻药。对于作为盐类泻药 的氧化镁，需要注意老年人或肾障碍时等的高镁血症。对于作为膨胀性泻药的聚卡波非钙， 作用平稳，效果的显现需要时间。在利用这些药物不充分的情况下，可使用刺激性泻药。刺 激性泻药作用于大肠的肠道神经丛，使蠕动运动亢奋，但长期使用下形成上瘾性，产生神经 丛的萎缩，使大肠的弛缓恶化。其使用限于尽可能的少量、短期间。因此，如果有作用平稳、 迅速显示效果这样的、更为安全、有效的、副作用少的便秘症治疗药，则可以期待对于多数 的患者是有益的。进而，刺激性泻药具有粘膜刺激作用，因此在胃中溶出、或被胃酸分解时， 刺激胃的粘膜，具有剧烈的胃痛、恶心或呕吐等的副作用，因此被指出优选作为拴剂使用。 因此，期望即使对于简便、最期望的口服，也没有副作用的问题，另外在酸性强的胃~中性 的肠中，活性成分化学性也稳定，也不受到代谢地在作为靶部位的肠中发挥药效。
[0008] 然后，钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白1 (sodium-dependent glucose cotransporter 1、SGLT1)主要存在于小肠上皮细胞，其是肩负吸收由食物中所含的碳水 化合物的消化产生的葡萄糖和半乳糖的钠协同转运蛋白。抑制该存在于小肠中的SGLT1的 化合物由于抑制糖的吸收，从而作为降血糖药、糖尿病治疗药或肥胖症治疗药有用，进行了 药物开发。作为抑制SGLT1的化合物，除了 DSP-3235 (KGA-2727、GSK1614235)(专利文献 1)、SAR474832 (非专利文献3)、LX4211 (专利文献2)以外，还报道几种化合物(专利文献3 和4)。但是，对于这些抑制SGLT1的化合物，未知便秘症的预防或治疗效果。
[0009] 现有技术文献 专利文献 专利文献1 :国际公开第W02004/018491号 专利文献2 :国际公开第W02008/042688号 专利文献3 :国际公开第W02010/095768号 专利文献4 :国际公开第W02012/023598号 非专利文献 非专利文献 1 : medicina，2012,49 (2)，199-202 非专利文献2 :別冊日本麵床新領域别症候》&y-XNo, 12「消化管症候群 (下）」2009,422-427 非专利文献 3 : 49th Annu. Meet. Soc. Toxicol. (3 月 7-11 日，盐湖城)2010，Abst 2100〇
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供对于便秘症的预防或治疗有用的新的治疗药。本发明的其它 目的是提供作用平稳、迅速表现效果这样的、更为安全、有效的、副作用少的便秘症的治疗 药。本发明的其它目的是提供即使口服、也没有副作用的问题，另外在酸性强的胃~中性的 肠中，活性成分在化学性上稳定、也不受到代谢地在作为靶部位的肠中发挥药效的便秘症 的治疗药。
[0011] 本发明人等为了完成上述课题而进行了努力研宄，结果发现抑制SGLT1的化合 物、特别是下述式（I)所示的4-异丙基苯基葡萄糖醇化合物具有优异的便秘症改善作用。 另外，本发明人等发现式（I)所示的4-异丙基苯基葡萄糖醇化合物在胃~小肠的消化管环 境下化学性稳定、也不受到代谢，因此以少量就可迅速发挥效果，进而式（I)的化合物在几 乎没有从小肠吸收到生物体内的情况下发挥作用，因此即使为有效量以上，副作用也少。
[0012] 即，本发明是 (1) 便秘症的预防或治疗药，其含有抑制SGLT1的化合物或其制药学上可接受的盐作 为有效成分， (2) 如（1)所述的便秘症的预防或治疗药，其中，抑制SGLT1的化合物是下述式（I)所 示的4-异丙基苯基葡萄糖醇化合物，
[化1]
[0013] 根据本发明，可提供含有抑制SGLT1的化合物作为有效成分的优异的便秘症的预 防或治疗药。式（I)所表示的4-异丙基苯基葡萄糖醇化合物由于作用平稳，迅速表现效果， 因此可以提供更为安全、有效的、副作用少的便秘症的治疗药。另外，式（I)所表示的4-异 丙基苯基葡萄糖醇化合物即使口服、也没有副作用的问题，另外在酸性强的胃~中性的肠 中，活性成分在化学性上稳定、可以也不受到代谢地在作为靶部位的肠中发挥药效。
[0014] 附图的简单说明
[图1]是表示通过式（I)所示的化合物的施与，产生的便秘症模型大鼠的便秘症改善 效果(便的湿重量增加）的图。
[0015] [图2]是表示通过式（I)所示的化合物的施与，产生的便秘症模型大鼠的便秘症 改善效果(便的水分含量增加）的图。
[0016] [图3]是表示通过式（I)所示的化合物的施与，产生的便秘症模型大鼠的便秘症 改善效果(便的湿重量增加）的图。
[0017] [图4]是表示通过式（I)所示的化合物的施与，产生的便秘症模型大鼠的便秘症 改善效果(便的水分含量增加）的图。
【具体实施方式】
[0018] 以下，对在本申请说明书中记载的符号、术语等的意义进行说明，同时详细地说明 本发明，但本发明不特别限定于例示的内容。
[0019] 本申请说明书中的"便秘症的预防或治疗药"是改善便秘症的药物，为了促进排便 而使用。
[0020] 本申请说明书中的"便秘症"是表示通便的次数和排便量减少、在便的排泄中伴随 痛苦或困难的症状，包含急性或慢性发病的各种便秘症、例如功能性便秘、器质性便秘、症 候性便秘、药物性便秘等。另外，还包含过敏性肠综合征中的便秘、与老年人的肠道由年龄 增加导致的生理性变化相伴的便秘、由月经周期中的激素的作用等导致的女性的便秘、孕 妇的便秘、作为抑郁或焦虑神经症等精神疾病的身体症状的便秘等。进而，即使排便，也有 在排便时便不出来、或腹部膨胀等的便残留感、不快感，这种情况也包含在该"便秘症"中。 另外，本发明的便秘症的预防或治疗药不限于上述各种便秘症的预防或治疗，作为促进排 便的药物，可以为了消化管检查时或腹部手术前后的肠道内容物的排除、术后的排便辅助、 造影剂施与后的排便的促进等而使用。也可以作为用于消化管内的不消化物、毒物等有害 物质的排泄等的药物而使用。进而，也可以作为用于高血压、脑中风、脑梗、心肌梗塞等具有 危险性的情况的排便促进等的药物而使用。
[0021] 作为本申请说明书中的"抑制SGLT1的化合物"，可以列举例如以下的化合物。
[0022] (i)在国际公开第W02007/136116号中记载的、下述通式（II)所示的C-苯基葡萄 糖醇化合物，
[化2]
(应予说明，式（II)中的取代基#、妒、妒、￥、和2的定义根据国际公开第冊2007/136116 号的记载。） (ii) 国际公开第W02008/001864号中记载的、下述通式（III)所示的C-苯基1-硫 葡萄糖醇化合物，
[化3]
(