含瑞戈非尼的局部眼科药物组合物的利记博彩app
【专利说明】含瑞戈非尼的局部眼科药物组合物
[0001] 本发明涉及局部眼科药物组合物，其包含瑞戈非尼、其水合物、溶剂化物或药物可 接受的盐或其多晶形物但不含疏水性二氧化硅，和其制备方法和其用于治疗眼科疾病的用 途。
[0002] 瑞戈非尼，其为4{4_[3_(4_氯_3_二氟甲基苯基）-脈基]_3_氟苯氧基}-P比 啶-2-甲酸甲酰胺，式⑴化合物
为有效的抗癌剂和抗血管生成剂，其具有各种活性，包括对VEGFR，TOGFR，raf，p38， 和/或flt-3激酶信号传导分子的抑制活性，并且其可以用于治疗各种疾病和病症，如增 生过多疾病例如癌症、肿瘤、淋巴瘤、肉瘤和白血病，如W0 2005/009961中记载的。在TO 05/009961中提及式（I)化合物的其他的盐，例如其盐酸盐、甲磺酸盐和苯基磺酸盐。在W0 08/043446中提及式（I)化合物的单水合物。
[0003] 年龄相关性黄斑变性（AMD)是老年人失明的诱因并且被认为是干性和湿性AMD (ExpertOpin.Ther.Patents(2010)，20(1)，103 - 11)。所述干性或非渗出性形式 包括视网膜色素上皮细胞（RPE)的萎缩性和肥厚性病变两者。干性形式的特征在于黄斑玻 璃疣，其为包含死细胞和代谢产物的有色区域，其扭曲视网膜并最终导致急性失明。含有非 渗出性AMD(干性形式）的患者可以发展成湿性或渗出性或新生血管性AMD，其中病理学 脉络膜新生血管膜（CNVM)在视网膜下形成、漏液和漏血，并最终在相对短时间内导致中心 致盲盘状瘢痕(如果未治疗的话)。脉络膜新生血管（CNV)，跨越布鲁赫膜的脉络膜毛细管 网的新血管/进入神经视网膜的RPE界面的生长，导致视网膜脱落、视网膜下和视网膜内水 月中、和瘢痕。
[0004] 并非通过血液进入在巩膜和视网膜之间的脉络膜中是很难的。眼睛由三个主要的 组织隔室，前房、后房和玻璃体腔构成，它们彼此具有有限的生理学相互作用。所述视网膜 位于玻璃体腔后部，并通过巩膜从外部进行保护，所述巩膜为眼睛的白色的、坚韧的、不可 渗透的壁。脉络膜血液流动为输送物质到脉络膜的通常方法并需要例如药物的口服或静脉 内给予。大多数药物不能通过滴眼液或眼睛附近的储存（cbpot)递送到脉络膜。一些药物 已经通过注射到眼睛的玻璃体腔递送到视网膜并因此到脉络膜。通过容易地可施用局部眼 部制剂例如滴眼液治疗眼后疾病（眼后部）仍然是未解决的问题。
[0005]VEGF(血管内皮生长因子）是形成正常血管和在肿瘤和遭遇异常血管生成的 其他组织中形成血管的关键生长因素并在CNV形成的发病机理中起到关键作用（Expert Opin.Ther.Patents(2010), 20(1), 103-118,ExpertOpin.Ther.Patents (2009), 18(10), 1573-1580,J.Clin.Invest. (2010), 120(9), 3033-3041,J. Cell.Physiol. (2008), 216, 29-37,NewEngl.J.Med. 2006, 355, 1474-1485,WO2010/127029，WO2007/064752)。记载阻断VEGF效应的药物用于治疗湿性AMD例如适配 子如哌加他尼钠（NewEngl.J.Med. 2004，351，2805-2816)，或VEGF抗体如兰尼单抗 (NewEngl.J.Med. 2006，355，1419-1431)或贝伐单抗（Ophthalmology, 2006，113， 363-372)。然而，所述药物必须通过注入眼睛中而玻璃体内给予。索拉非尼，也是VEGF抑 制剂，被描述用于通过口服给药治疗CNV(ClinicalandExperimentalOphthalmology, 2010，38，718-726)。帕唑帕尼，也是VEGF抑制剂，被记载用于通过局部给予包含帕唑帕 尼水溶液的滴眼液治疗AMD(W0 2011/009016)。W0 2006/133411记载了用于通过脂质体 制剂的局部给予治疗CNV的化合物。W0 2007/076358，US2006257487记载了用于局部给药 的水性眼科制剂。W0 2008/27341记载了用于局部给予眼睛的乳液。
[0006] 局部滴眼液通常不递送治疗水平的药物分子至眼后部目标组织从而治疗眼 后疾病是一般性专门知识（U.B.KompellaandH.F.Edelhauser,"DrugProduct DevelopmentfortheBackoftheEye"，aapspressSpringer, 2011,第 449 页）。
[0007] 即使本领域中记载了进展，但一直需要用于治疗眼科疾病例如AMD的改进药物。 具体地，一直需要局部眼科药物组合物如滴眼液，其能够容易地给药并因此会提高患者依 从性。此外，仍然需要具有例如低溶解度的化合物(其不能配制在简单溶液、乳液中作为复 合物或配制在脂质体制剂中）的可施用的局部眼科药物组合物。所述局部眼科药物组合物 必须在眼睛中提供足以获得有效治疗的活性剂浓度。这取决于活性剂的溶解度和释放性 能。在液体制剂的情况下，活性剂的溶解性和化学稳定性是重要的。为了支持高依从性，所 述局部眼科药物组合物不应该必须以每天多于5次施加，越少越好。赋形剂的类型和量以 及所述药物组合物的制备方法对于眼睛中，特别是眼后部中（例如视网膜、布鲁赫膜和脉络 膜区域）活性剂的释放性能、生物利用度、稳定性、相容性、功效和所述局部眼科药物组合物 制备过程中的工业适用性是至关重要的。
[0008] 本发明要解决的问题是提供包含瑞戈非尼作为活性剂的局部眼科药物组合物，所 述瑞戈非尼具有足够的稳定性和相容性并且其在眼睛中特别是在眼后部中实现有效的瑞 戈非尼浓度，通过避免静脉内或口服或注射到眼睛中或靠近眼睛(例如玻璃体内或其他注 射）治疗眼科疾病，具有足够的功效。
[0009] 本发明解决的另一问题是提供用于治疗眼后疾病的局部眼科药物组合物。
[0010] 瑞戈非尼单水合物具有有限的溶解度曲线。不同溶剂中的瑞戈非尼单水合物的热 力学溶解度示于表1中： 表1:
[0011] 令人惊讶地，根据本发明的药物组合物通过局部给药提供足够量的活性剂到眼睛 中，其有效治疗眼科疾病。具体地，根据本发明的药物组合物提供足够量的活性剂到眼后部 中，即根据本发明的药物组合物起到将所述活性剂从眼前部传输到眼后部的作用。此外，根 据本发明的药物组合物具有足够的稳定性，而没有活性剂的任何有意义的降解并与眼睛相 容。
[0012] 本发明涉及包含瑞戈非尼，式（I)化合物的局部药科药物组合物，
瑞戈非尼的水合物、溶剂化物或药物可接受的盐，或其多晶形物，和至少一种药物可 接受的媒介物和任选地至少一种药物可接受的赋形剂，其中所述组合物不含疏水性二氧化 娃。
[0013] 优选方案是提供一种局部眼科药物组合物，其包含瑞戈非尼、瑞戈非尼的水合物、 溶剂化物或药物可接受的盐、或其多晶形物作为活性剂，和至少一种药物可接受的媒介物 和任选地至少一种药物可接受的赋形剂，其中所述组合物为包含悬浮在所述可施用的药物 可接受的媒介物中的活性剂的悬浮液，并且其中所述组合物不含疏水性二氧化硅。
[0014] 药物可接受的媒介物或赋形剂为在与所述活性剂的有效活性相一致的浓度下对 患者相对无毒和无害从而可归因于媒介物或赋形剂的任何副作用没有损害所述活性剂的 有益效果的任何媒介物或赋形剂。
[0015] 术语"式（I)化合物"或"瑞戈非尼"是指如式（I)所示的4-{4-[({[4-氯-3-(三 氟甲基）苯基]氨基}羰基）氨基]-3-氟苯氧基}_展甲基P比啶-2-甲酰胺。
[0016] 术语"本发明化合物"或"活性剂"是指瑞戈非尼、瑞戈非尼的水合物、溶剂化物或 药物可接受的盐，或其多晶形物。
[0017] 出于本发明目的的溶剂化物为其中溶剂分子以固态形成化学计量复合物的化合 物或它们的盐的那些形式，并且包括但不限于例如乙醇和甲醇。
[0018] 水合物为特定形式的溶剂化物，其中溶剂分子为水。本发明化合物的水合物或它 们的盐为所述化合物或盐与水的化学计量组合物，例如半水合物、单水合物或二水合物。优 选的是提供瑞戈非尼单水合物。
[0019] 出于本发明目的的盐为优选根据本发明的化合物的药物可接受的盐。合适的药 物可接受的盐也是本领域那些技术人员熟知的，并包括无机和有机酸的盐，所述酸例如盐 酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸（甲苯磺酸盐)、1-萘磺酸、 2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、 苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸、和扁桃酸。另外，药物可接受的盐包括无机碱的盐，例如包含碱 阳离子（例如Li+Na+或K+)、碱土阳离子（例如Mg+2，Ca+2或Ba+2)、铵阳离子的盐，以及 有机碱的酸盐，包括脂族和芳族取代的按，和季铵阳离子，例如源自三乙胺、％，二乙胺、 %，二环己基胺、赖氨酸、吡啶、％，二甲基氨基吡啶（DMAP)，1，4-二氮杂二环[2. 2. 2] 辛烷（DABC0)，1，5-二氮杂二环[4. 3. 0]壬-5-烯（DBN)和 1，8-二氮杂二环[5. 4. 0] ^^一 碳-7-烯（DBU)的质子化或过烷基化的那些。优选的是提供瑞戈非尼的盐酸盐、甲苯磺酸 盐或苯基磺酸盐。
[0020] 优选的是瑞戈非尼和瑞戈非尼单水合物，最优选的是作为本发明化合物的瑞戈非 尼单水合物。
[0021] 由于瑞戈非尼，特别是瑞戈非尼单水合物(见表1)的低溶解度，标准溶液不适用。 包含可容许量乳化剂、增溶剂、复合物形成赋形剂等的溶液不能提供例如瑞戈非尼的足够 稳定性。
[0022] 根据本发明的局部眼科药物组合物包含本发明化合物，优选瑞戈非尼，更优选瑞 戈非尼单水合物，其为固体形式，优选结晶形式，更优选微晶形式。
[0023] 通过技术人员已知的标准研磨方法，优选通过喷气研磨可以实现微粉化。微晶形 式的平均粒度可以为0.5至10Mm，优选1至6Mm，更优选1至3Mm。指出的粒度为通过 技术人员已知的激光衍射测量的粒度分布的平均值（测量装置：HELOS，Sympatec)。
[0024] 本发明的化合物优选瑞戈非尼，更优选瑞戈非尼单水合物在局部眼科药物组合物 中的最低浓度为所述组合物总量的〇. 01重量％，优选〇. 2重量％。本发明化合物，优选瑞戈 非尼，更优选瑞戈非尼单水合物在局部眼科药物组合物中的最大浓度为所述组合物总量的 10重量％，优选6重量％，更优选5重量％，最优选4重量％。
[0025] 优选的是提供0. 1至100mg/ml，优选1至50mg/ml，更优选2至40mg/ml的本 发明化合物在药物组合物中的浓度。
[0026]特别优选的是提供0? 1至100mg/ml，优选1至50mg/ml，更优选2至40mg/ml 的瑞戈非尼在药物组合物中的浓度。
[0027]特别优选的是提供获自添加0? 1至100mg/ml，优选1至50mg/ml，更优选2至40 mg/ml的量的瑞戈非尼单水合物的药物组合物。
[0028] 根据本发明的局部眼科药物组合物包括但不限于滴眼液、凝胶、软膏、分散体或悬 浮液。
[0029] 优选的是提供为悬浮液的局部眼科药物组合物。
[0030] 本发明的化合物，优选瑞戈非尼，更优选瑞戈非尼单水合物优选以微粒化形式使 用。
[0031] 通过技术人员已知的标准研磨方法，优选通过喷气研磨实现微粉化。所述微粉化 形式的平均粒度可以为0.5至10Mm，优选1至6Mm，更优选2至3Mm。指出的粒度为通过 技术人员已知的激光衍射测量的粒度分布的平均值（测量装置：HELOS，Sympatec)。
[0032] 本发明的一种实施方案为一种为悬浮液的局部眼科药物组合物，其包含悬浮在可 施用的药物可接受的媒介物中的固体形式、优选结晶形式、更优选微晶形式的本发明化合 物，优选瑞戈非尼，更优选瑞戈非尼单水合物，并任选还包含一种或多种药物可接受的赋形 剂，其中所述组合物不含疏水性二氧化硅。
[0033] 优选的是提供基于非水媒介物的悬浮液，更优选提供基于疏水性媒介物的悬浮 液。
[0034] 根据本发明的合适的药物可接受的媒介物包括但不限于油酰聚