一种用于膀胱和尿道上皮损伤修复的组合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及高分子材料领域，具体地说，涉及一种用于膀胱和尿道上皮损伤修复 的组合物及其临床适用范围。
【背景技术】
[0002] 膀胱炎是一种发生在膀胱的炎症，是泌尿系统最常见的疾病之一。膀胱炎主要分 为急性和慢性两种，其中慢性膀胱炎由于其致病机理没有得到广泛的认知，导致其治疗手 段的发展受到阻碍。慢性膀胱炎临床表现为间质性膀胱炎、腺性膀胱炎、化学性膀胱炎、放 射性膀胱炎等，主要以尿急、尿频、慢性盆腔疼痛为主要表现。
[0003] 慢性膀胱炎的致病原因目前仍不明确，但是许多研宄认为上皮损伤是引起慢性膀 胱炎的主要原因，而且间质性膀胱炎、化学性膀胱炎、放射性膀胱炎等都表现出膀胱粘膜损 伤的症状。
[0004] 膀胱上皮是抵抗尿液中代谢毒性废物和高渗透性尿液的重要屏障。在膀胱上皮的 抵抗作用中，其上皮伞状细胞的葡萄糖胺聚糖层（GAGs)发挥了重要的作用。GAGs层在膀胱 上皮形成一个亲水的保护层来抵抗尿液中毒素的侵害。GAGs主要包括透明质酸、硫酸软骨 素、硫酸皮肤素、类肝素硫酸蛋白聚糖等。一旦GAGs层受到损害，膀胱上皮就很容易受到包 括尿液中的钾离子、感染、抗肿瘤药物、放射等因素的侵害，从而引发膀胱的一系列炎症反 应。
[0005] 膀胱炎症严重影响患者的生活质量。在慢性膀胱炎中，以间质性膀胱炎对患者，尤 其是女性患者的影响显著。虽然目前间质性膀胱炎的发病率在国内并无明确数据，但是国 外已经有了相关数据统计，例如美国女性间质性膀胱炎的发病率为230/10万，且根据以往 研宄结果发现，间质性膀胱炎的发病率在逐年上升。但是，由于目前医患对于间质性膀胱炎 并没有普遍的认识，许多患者初期被诊断为其他疾病，延误的治疗时间，导致病症进一步 加重，给患者的生理及心理造成了严重的影响。另外，目前国内没有一种可以完全去除患者 病症的医疗产品，因此针对慢性膀胱炎缓解产品的研发显得尤为重要。
[0006] 与膀胱炎相似，当尿道上皮细胞受到损伤后，在排尿时尿道粘膜内层细胞很容易 受到尿液中的代谢废物，特别是钾离子的侵害，从而引发疼痛。修复尿道上皮细胞是缓解上 述排尿疼痛的一种有效手段。
[0007] 透明质酸、壳聚糖、硫酸软骨素均为天然高分子多糖。透明质酸是指由N-乙酰氨 基葡萄糖-D-葡萄糖醛酸为双糖单位组成的直链高分子多糖。壳聚糖是天然多糖甲壳素的 脱乙酰基产物，是由N-乙酰-D-氨基葡糖单体通过0-1，4-糖苷键连接起来的直链状高分 子化合物。硫酸软骨素的糖链由交替的葡萄糖醛酸和N-乙酰半乳糖胺二糖单位组成。
[0008] 已经有研宄表明透明质酸、壳聚糖、硫酸软骨素均有促进膀胱上皮损伤修复的作 用，例如专利CN1758920A中公开了高剂量硫酸软骨素对由于GAGs损伤引起的膀胱和尿道 疾病的疗效。
[0009] 另外，CN201010502271. 9(CN102441007A)公开了一种复合成分的膀胱灌注液，由 浓度0.5-1 %玻璃酸钠、浓度为0. 1-0. 8%的壳聚糖和生理盐水平衡液组成。玻璃酸钠可以 参与修复，壳聚糖可抑菌止痛，从而达到既能参与原位组织又能抑菌止痛的治疗间质性膀 胱炎的目的。
[0010] CN201310753152.4(公开号为CN103655601A)中公开了以壳聚糖、透明质酸和磷 酸缓冲液组成的膀胱灌洗剂，其中透明质酸浓度为〇. 01-0. 1%，壳聚糖〇. 005-0. 2%，但是 其中使用的有效成分浓度相对较低。
[0011] 专利CN200610024263. 1(公开号为CN101028280A)中，用透明质酸钠和水溶性几 丁糖制备了灌洗液制剂。该手术灌洗液制剂结合了透明质酸钠和几丁糖的生物学特性， 以不同的配比进行配制，能广泛适用于眼科、外科手术、腹腔化疗等手术，具有更好的临 床效果。此专利主要是用于手术中使用，起到术后防粘连作用，其中透明质酸钠的浓度为 0? 01-0. 6%，几丁糖 0? 1-2. 0%。
[0012] 未见到透明质酸、壳聚糖和硫酸软骨素其他配比及其在粘膜修复方面的作用。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的是提供一种用于膀胱和尿道上皮损伤修复的组合物。
[0014] 本发明提供的一种用于膀胱和尿道上皮损伤修复的组合物，其由以下成分中的两 种或三种组成：透明质酸、壳聚糖和硫酸软骨素。
[0015] 具体的，所述组合物由以下成分中的两种或三种组成：透明质酸1-250份、壳聚糖 1-800份或硫酸软骨素1-1000份。
[0016] 优选地，所述组合物由以下重量份的两种成分组成：透明质酸1-250份和壳聚糖 1-800 份。
[0017] 进一步优选地，所述组合物由以下重量份的两种成分组成：透明质酸10-50份和 壳聚糖80-800份。
[0018] 更进一步优选，所述组合物由以下重量份的两种成分组成：透明质酸20份和壳聚 糖85份。
[0019] 或作为另一技术方案，优选地，所述组合物由以下重量份的两种成分组成：透明质 酸1-250份和硫酸软骨素1-1000份。
[0020] 进一步优选，所述组合物由以下重量份的两种成分组成：透明质酸8-100份和硫 酸软骨素10-800份。
[0021] 或作为另一技术方案，优选地，所述组合物由以下重量份的两种成分组成：壳聚糖 1-800份和硫酸软骨素1-1000份。
[0022] 进一步优选，所述组合物由以下重量份的两种成分组成：壳聚糖10-800份和硫酸 软骨素50-500份。
[0023] 或作为另一技术方案，优选地，所述组合物由以下重量份的三种成分组成：透明质 酸1-250份，壳聚糖1-800份和硫酸软骨素1-1000份。
[0024] 进一步优选，所述组合物由以下重量份的三种成分成分组成：透明质酸8-100份， 壳聚糖10-800份和硫酸软骨素50-500份。
[0025] 上述组合物中：
[0026] 所述透明质酸是透明质酸盐，优选为透明质酸钠或透明质酸镁；
[0027] 所述壳聚糖是可溶性壳聚糖，优选为羧甲基壳聚糖；
[0028] 所述硫酸软骨素是硫酸软骨素盐，优选为硫酸软骨素钠或硫酸软骨素隹
[0029] 本发明还提供了含上述组合物的制剂，所述制剂中组合物的所占比例为 0. 02-20. 5% (w/v)〇
[0030] 所述制剂为凝胶、水溶液。
[0031] 所述制剂由组合物和含水载体组成。
[0032] 其中含水载体为无菌液体，优选注射用水、生理盐水和磷酸缓冲液，所述磷酸缓冲 液含氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。
[0033] 本发明还提供上述组合物或制剂应用于膀胱和尿道上皮损伤的修复。膀胱和尿道 上皮损伤为GAGs-缺乏性疾病，优选为间质性膀胱炎，膀胱疼痛综合征、化学性膀胱炎或放 射性膀胱炎，临床表现为以尿频、尿急、慢性膀胱疼痛为症状的膀胱病症，尿道上皮损伤而 引起的排尿疼痛。
[0034] 本发明提供的组合物及其制剂具有以下优点：
[0035] 1、所述的膀胱和尿道上皮损伤修复组合物，具有良好理化性能。其主要技术要求 见表1。
[0036] 表1膀胱和尿道上皮损伤修复组合物主要技术要求
[0038] 2、本发明涉及的膀胱和尿道上皮损伤修复组合物还具有可靠的生物安全性和有 效性。依据GB16886系列标准，本发明方法生产的组合物的细胞毒性为1级，无致敏性和 皮内刺激，无遗传毒性，且与血液相容性好。
[0039] 3、临床前动物实验表明，本发明涉及的膀胱和尿道上皮损伤修复组合物能够明显 修复由硫酸鱼精蛋白或环磷酰胺模型引起的膀胱上皮的损伤，显著减少膀胱上皮损伤范围 和受损程度，减轻炎症浸润程度。
【具体实施方式】
[0040] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0041] 所述重量体积比为g:mL。
[0042] 实施例1 :用于膀胱和尿道上皮损伤修复的组合物
[0043] 1、活性成分含量：透明质酸0. 2%、壳聚糖0. 85%。
[0044] 2、制备方法
[0045](1)配制含有0.85% (w/v)的氯化钠、0.22% (w/v)的磷酸氢二钠和0.02% (w/ v)的磷酸二氢钠的磷酸缓冲液，并置于高压蒸汽灭菌锅中，在121°C、0.llMPa条件下灭菌 30min，既得无菌磷酸缓冲液，备用；
[0046] (2)将透明质酸溶解