一种盐酸二甲双胍控释片及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种盐酸二甲双胍控释片及其制备方法与应用，具体涉及蒙脱石应用 于盐酸二甲双胍控释片制备方法与应用，属于药品技术领域。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种体内胰岛素相对或绝对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低，或胰岛 素本身存在结构上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种慢性疾病。 其主要特点是高血糖、糖尿。临床上表现为多饮、多食、多尿和体重减少（即三多一少），可 使一些组织或器官发生形态结构改变和功能障碍，并发酮症酸中毒、肢体坏疽、多发性神经 炎、失明和肾功能衰竭等。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、 血管、神经的慢性损害、功能障碍。本病发病率日益增高，已成为世界性的常见病、多发病。
[0003] 长期的高血糖及伴随的蛋白质、脂肪代谢异常会引起心脑肾神经血管等组织结构 和功能的异常，甚至会造成器官功能衰竭而危及生命。国内对其病征通常称作"高血糖"，与 高血压、高血脂一同称为"三高"，是需要健管家进行慢性病健康管理的主要病种之一。国外 给它的别名叫"沉默的杀手〃，糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是 由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导 致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。目前，二甲双胍已被认 为是胰岛素增敏剂之一，可有效降低血糖，改善胰岛素抵抗。与胰岛素和磺酰脲类降糖药相 比，它对超重糖尿病患者可强化血糖控制，且不增加低血糖的发生，也不增加体重，还可降 低大小血管并发症的发生率。科学家前瞻性糖尿病研宄表明，盐酸二甲双胍可作为治疗型 糖尿病的一线用药。但其普通制剂药效维持时间短，生物利用度较低，一日内需多次服药。
[0004] 据《中国糖尿病用药行业产销需求与投资预测分析报告前瞻》数据显示，2010年 3月25日发表在《新英格兰医学期刊》的一份健康报告显示，中国有超过9200万成年人患 有糖尿病，还有1. 5亿人是糖尿病的潜在患者，即大约每10名成年人中就有1名患有糖尿 病。巨大的糖尿病患病人群，对糖尿病用药市场形成了巨大的需求空间，糖尿病用药行业市 场前景广阔。
[0005] 盐酸二甲双胍作为一种降血糖药，具有提高II型糖尿病患者的血糖耐受性，降低 基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服降血糖药，它可 减少肝糖的产生，降低小肠对葡萄糖的吸收，并且可通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和 利用而提高胰岛素的敏感性，与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对II型糖尿病 患者或正常血糖的患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不变，而降 低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。
[0006] 蒙脱石是一种矿物药，是一种含水的层状硅酸盐矿物，其单位晶胞由两层硅氧四 面体片和一层铝氧八面体片组成，属于典型的其四面体中的Si4+可以被AL3+置换，八面体 中的Si4+、AL3+易被Mg2+、Fe2+、Fe3+、Zn2+、Mn2+等置换，使蒙脱石晶体产生层间负电荷。蒙脱 石的这些特征赋予它遇水特有的膨胀、吸附、带电和离子交换特性，使之用于药学上具有独 特的优势。该药物是治疗腹泻和消化道溃疡以及胃肠道保护常用药物并在临床上已取得较 好的疗效；而盐酸二甲双胍是治疗II型糖尿病的常用药物。目前，随着生活水平的提高，有 越来越多的人患有糖尿病，二甲双胍使用量越来越大，而二甲双胍的副作用也日逐呈现， 主要对人体的胃肠道刺激性作用，尤其是空腹服用，容易引起恶心、呕吐、腹泻等反应，导致 患者服药依从性低，也限制许多患者的使用。
[0007] 中国专利文献（CN102440975A)公开了一种盐酸二甲双胍缓释片，每10000片由 以下重量的原料药及辅料制成：盐酸二甲双胍5000g;羟丙甲纤维素1750g;羧甲基纤维素 钠1750g;硬脂酸180g;硬脂酸镁200g;75%乙醇适量；制得的盐酸二甲双胍缓释片能在体 内缓慢释放、可维持血药浓度平稳，半衰期延长，可用于治疗II型糖尿病。中国专利文献 (CN103816130A)公开了一种盐酸二甲双胍缓释片，含有以下重量份的成分：盐酸二甲双胍 400~600份，羧甲基纤维素钠30~60份，羟丙甲纤维素200~250份，丙烯酸乙酯-甲基 丙烯酸甲酯共聚物水分散体180~220份，硬脂酸镁5~10份；该发明以较低的原料成本 和较简单的工艺制备盐酸二甲双胍缓释片，获得产品的缓释性能好，在1小时、3小时与10 小时时的释放量分别为20%~45%，45%~75%与80%以上。
[0008] 近年来，以控释制剂为代表的多单元型给药系统以其特有的优越性，逐渐成为目 前缓控释制剂的研宄热点之一，控释片与缓释片相比，具有安全系数高的特点，不易对胃空 速率慢的患者产生叠加释放的现象，不易受胃液pH值变化的个体差异的影响，药物以固定 的速率释放。因此，控释片比缓释片发展前景更为广阔。
【发明内容】
[0009] 本发明针对现有技术的不足，提供一种二甲双胍控释片，本发明还提供该控释片 的制备方法和应用。
[0010] 发明的技术方案如下：
[0011] 一种盐酸二甲双胍控释片，是由片芯含药层、片芯助推层、包衣层组成；其中，片芯 含药层是由盐酸二甲双胍、缓释剂、粘合剂以及润滑剂制成；片芯助推层是由羟丙甲纤维 素、聚维酮K30、聚氧乙烯、润滑剂制成；包衣层是由乙酸纤维素、聚乙二醇400、乙醇制成； 所述的缓释剂是聚乙二醇4000修饰的蒙脱石复合物。
[0012] 上述蒙脱石复合物是由以下方法制备而成：
[0013] 将蒙脱石分散到纯化水中，以蒙脱石质量计加入10~50%质量比的聚乙二醇 4000，升温至50~60°C，搅拌，离心分离，烘干粉碎即得。
[0014] 上述蒙脱石复合物中，聚乙二醇4000分子链插层到蒙脱石层间，通过转换部分层 间水而进入蒙脱石层间通道，在蒙脱石层内形成有机层，使蒙脱石层间距增大，且比表面积 也进一步提高。详细的实验将在后面加以说明。例如实验例2聚乙二醇4000处理后的蒙 脱石的衍射角由蒙脱石的5. 9°移向4.2°。由布格拉方程可知，蒙脱石和蒙脱石复合物的 层间距分别为1. 556nm和2. 045nm。
[0015] 以上所述盐酸二甲双胍控释片中，优选的，粘合剂为乳糖、润滑剂为硬脂酸镁；聚 氧乙烯的分子量为500万；蒙脱石复合物中的聚乙二醇4000用量是蒙脱石的10~50%质 量比，蒙脱石复合物的用量是盐酸二甲双胍的40~85%。
[0016] 本发明提供以下更为优选的技术方案：
[0017] -种盐酸二甲双胍控释片，由以下质量份的原料制成：
[0018] 片芯含药层：
[0019] 盐酸二甲双胍 30~50份 蒙脱石 10~20份 聚乙二醇4000 2~5份 乳糖 5~10份 硬脂酸镁 1~3份
[0020] 片芯助推层：
[0021] 羟丙甲纤维素 10~20份 聚维酮K30 5~10份 聚氧乙烯(分子量500万）20~40份 硬脂酸镁 1~3份
[0022] 包衣层：
[0023] 乙酸纤维素 5~10份
[0024] 聚乙二醇400 2~6份
[0025] 乙醇 500~1000份
[0026] 进一步优选的：
[0027] -种盐酸二甲双胍控释片，由以下质量份的原料制成：片芯含药层：
[0028] 盐酸二甲双胍 30~40份 蒙脱石 10~15份 聚乙二醇4000 2~4份 乳糖 5~8份 硬脂酸镁 1~2份
[0029] 片芯助推层：
[0030] 羟丙甲纤维素 10~15份 聚维酮K30 5~8份 聚氧乙烯(分子量500万）20~30份 硬脂酸镁 1~2份
[0031] 包衣层：
[0032] 乙酸纤维素 5~8份
[0033] 聚乙二醇400 2~4份
[0034] 乙醇 500~800份
[0035] 更进一步优选的：
[0036]A. -种盐酸二甲双胍控释片，由以下质量份的原料制成：片芯含药层：
[0037] 盐酸二甲双胍 30份 蒙脱石 10份 聚乙二醇4000 2份 乳糖 5份 硬脂酸镁 1份
[0038] 片芯助推层：
[0039] 羟丙甲纤维素 10份 聚维酮K30 5份
[0040] 聚氧乙烯(分子量500万）20份 硬脂酸镁 1份
[0041] 包衣层：
[0042] 乙酸纤维素 5份
[0043] 聚乙二醇400 2份
[0044] 乙醇 500份
[0045]或者，
[0046] B.-种盐酸二甲双胍控释片，由以下质量份的原料制成：片芯含药层：
[0047] 盐酸二甲双胍 35份 蒙脱石 13份 聚乙二醇4000 3份 乳糖 7份 硬脂酸镁 1. 5份
[0048] 片芯助推层：
[0049] 羟丙甲纤维素 12份 聚维酮K30 7份 聚氧乙烯(分子量500万）25份 硬脂酸镁 1. 5份
[0050] 包衣层：
[0051] 乙酸纤维素 7份
[0052] 聚乙二醇400 3份
[0053] 乙醇 650份
[0054]或者，
[0055] C.-种盐酸二甲双胍控释片，由以下质量份的原料制成：片芯含药层：
[0056] 盐酸二甲双胍 40份 蒙脱石 15份 聚乙二醇4000 4份 乳糖 8份
[0057] 硬脂酸镁 2份
[0058] 片芯助推层：
[0059] 羟丙甲纤维素 15份 聚维酮K30 8份 聚氧乙燔(分子量500万）30份 硬脂酸镁 2份
[0060] 包衣层：
[0061] 乙酸纤维素 8份
[0062] 聚乙二醇400 4份
[0063]乙醇 800 份。
[0064] 本发明所述的盐酸二甲双胍控释片药物组合物，其中所述的蒙脱石为药用蒙脱 石。本发明所使用的原料未特别说明的均为常规市购产品。
[0065] 本发明所述的盐酸二甲双胍控释片的制备方法，包括以下步骤：
[0066] 1?片芯含药层的制备：
[0067] (1)将盐酸二甲双胍、蒙脱石，乳糖粉碎过筛备用；
[0068] (2)取蒙脱石加到纯化水中，分散2~4h，随后加入聚乙二醇4000,升温50~ 60°C，继续搅拌2~4h，之后离心分离，烘干粉碎得蒙脱石复合物，备用；
[0069] (3)按照配方称取步骤（1)乳糖加入纯化水中，搅拌，直至溶解后，备用；
[0070] (4)将盐酸二甲双胍加入步骤⑵制得的蒙脱石复合物中，混合均勾，然后将步骤 (3)制得的溶解物加入，制成软材；之后用22目筛制粒，所制备的湿颗粒干燥，过筛整粒得 干颗粒，然后加入上述量的硬脂酸镁，混匀，备用；
[0071] 2.片芯助推层的制备：
[0072] (5)将聚维酮K30加入75~80 % (W/W)乙醇/水溶液，搅拌均勾，备用；
[0073] (6)将羟丙甲纤维素、聚氧乙烯粉碎成细粉，分别过80~110目筛后，加入步骤 (5)中，混合均匀，制成软材；之后用22目筛制粒，所制备的湿颗粒干燥，过筛整粒得干颗 粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，备用；