Daphmalenine A的O-(二乙胺基)乙基衍生物在制备抗红细胞低下性贫血药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及Daphmalenine A衍生物、制备方 法及其用途。
【背景技术】
[0002] 基于不同的临床特点，贫血有不同的分类。如：按贫血进展速度分急、慢性贫血； 按骨髓红系增生情况分增生性贫血（如溶血性贫血、缺铁性贫血、巨幼细胞贫血等）和增生 低下性贫血（如再生障碍性贫血）。
[0003] 临床上常从贫血发病机制和病因的分类：
[0004] 1.红细胞生成减少性贫血
[0005] 造血细胞、骨髓造血微环境和造血原料的异常影响红细胞生成，可形成红细胞生 成减少性贫血。
[0006] (1)造血干祖细胞异常所致贫血
[0007] 1)再生障碍性贫血（AA)AA是一种骨髓造血功能衰竭症，与原发和继发的造血干 祖细胞损害有关。部分全血细胞减少症的发病机制与B细胞产生抗骨髓细胞自身抗体，进 而破坏或抑制骨髓造血细胞有关。
[0008] 2)纯红细胞再生障碍贫血（PRCA)PRCA是指骨髓红系造血干祖细胞受到 损害，进而引起贫血。依据病因，该病可分为先天性和后天性两类。先天性PRCA即 Diamond-Blackfan综合征，系遗传所致；后天性PRCA包括原发、继发两类。有学者发现部 分原发性PRCA患者血清中有自身EPO或幼红细胞抗体。继发性PRCA主要有药物相关型、 感染相关型（细菌和病毒，如微小病毒B 19、肝炎病毒等）、自身免疫病相关型、淋巴细胞增殖 性疾病相关型（如胸腺瘤、淋巴瘤、浆细胞病和淋巴细胞白血病等）以及急性再生障碍危象 等。
[0009] 3)先天性红细胞生成异常性贫血（CDA) CDA是一类遗传性红系干祖细胞良性克隆 异常所致的、以红系无效造血和形态异常为特征的难治性贫血。根据遗传方式，该病可分为 常染色体隐陛遗传型和显性遗传型。
[0010] 4)造血系统恶性克隆性疾病这些疾病造血干祖细胞发生了质的异常，包括骨髓增 生异常综合征及各类造血系统肿瘤性疾病如白血病等。前者因为病态造血，高增生，高凋 亡，出现原位溶血；后者肿瘤性增生、低凋亡和低分化，造血调节也受到影响，从而使正常成 熟红细胞减少而发生贫血。
[0011] (2)造血微环境异常所致贫血
[0012] 造血微环境包括骨髓基质，基质细胞和细胞因子。
[0013] 1)骨髓基质和基质细胞受损所致贫血骨髓坏死、骨髓纤维化、骨髓硬化症、大理石 病、各种髓外肿瘤性疾病的骨髓转移以及各种感染或非感染性骨髓炎，均可因损伤骨髓基 质和基质细胞，造血微环境发生异常而影响血细胞生成。
[0014] 2)造血调节因子水平异常所致贫血干细胞因子（SCF)、白细胞介素（IL)、粒-单 系集落刺激因子（GM-CSF)、粒系集落刺激因子（G-CSF)、红细胞生成素（EPO)、血小板生成 素（TPO)、血小板生长因子（TGF)、肿瘤坏死因子（TNF)和干扰素（IFN)等均具有正负调控 造血作用。肾功能不全、肝病和垂体或甲状腺功能低下等时产生EPO不足；肿瘤性疾病或某 些病毒感染会诱导机体产生较多的造血负调控因子如TNF、IFN、炎症因子等，均可导致慢性 病性贫血（ACD)。
[0015] (3)造血原料不足或利用障碍所致贫血
[0016] 造血原料是指造血细胞增殖、分化、代谢所必需的物质，如蛋白质、脂类、维生素 (叶酸、维生素 B12等）、微量元素（铁、铜、锌等）等。任一种造血原料不足或利用障碍都 可能导致红细胞生成减少。
[0017] 1)叶酸或维生素B12缺乏或利用障碍所致贫血由于各种生理或病理因素导致机体 叶酸或维生素 B12绝对或相对缺乏或利用障碍可引起的巨幼细胞贫血。
[0018] 2)缺铁和铁利用障碍性贫血这是临床上最常见的贫血。缺铁和铁利用障碍影响血 红素合成，有称该类贫血为血红素合成异常性贫血。该类贫血的红细胞形态变小，中央淡染 区扩大，属于小细胞低色素性贫血。
[0019] 2.溶血性贫血（HA)
[0020] 即红细胞破坏过多性贫血。
[0021] 3.失血性贫血
[0022] 根据失血速度分急性和慢性，慢性失血性贫血往往合并缺铁性贫血。可分为出凝 血性疾病（如特发性血小板减少性紫癜、血友病和严重肝病等）所致和非出凝血性疾病 (如外伤、肿瘤、结核、支气管扩张、消化性溃疡、痔和妇科疾病等）所致两类。
[0023] 从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到 高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0024] 本发明涉及的化合物Daphmalenine A是一个2011年发表（Yu Zhang et al.,2011.Daphmalenines A and B:Two New Alkaloids with Unusual Skeletons from Daphniphyllum himalense. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4103 - 4107)的化合物，我们对化合物 Daphmalenine A进行了结构修饰，获得了一个新的Daphmalenine A衍生物，并对其抗红细 胞低下性贫血活性进行了评价，其具有抗红细胞低下性贫血活性。
【发明内容】
[0025] 本发明公开了一个Daphmalenine A衍生物，其结构为：
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[0027] 本发明Daphmalenine A衍生物（III)可通过下面方法制备：
[0028] (I)Daphmalenine A(I)与 1，2_ 二溴乙烧反应得到 Daphmalenine A 的 O-溴乙基 衍生物（II);
[0029] (2)Daphmalenine A的0-溴乙基衍生物（II)与二乙胺发生取代反应制得 Daphmalenine A的〇-(二乙胺基）乙基衍生物（III)。
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[0031] 进一步的Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的制备方法为：（I) 将419mg化合物Daphmalenine A⑴溶于IOmL苯，向溶液中加入0· 08g的四丁基溴化按， 7.52(^的1，2-二溴乙烷和611^的50%氢氧化钠溶液；混合物在35摄氏度搅拌1211;1211之 后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依 次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗 品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮=100:1. 5，v/v，收集黄色集中洗 脱带即得到Daphmalenine A的O-溴乙基衍生物（II)的黄色固体。
[0032] (2)将化合物II(263mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (345mg，2. 5mmol)，碘化钾（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加热回流 l〇h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1，v/v)，收集黄色集 中洗脱带即得到Daphmalenine A的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的黄色胶状固体 (196. 8mg, 76% ) 〇
[0033] 本发明公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0034] 本发明的目的在于提供本发明化合物III在制药领域中的新的应用。
[0035] 本发明化合物III作为制备治疗红细胞低下性贫血药物中的应用。
[0036] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[0037] 实施例1 化合物Daphmalenine A的制备
[0038] 化合物Daphmalenine A(I)的制备方法参照Yu Zhang等人发表的文献（Yu Zhang et al. , 2011. Daphmalenines A and B:Two New Alkaloids with Unusual Skeletons from Daphniphyllum himalense. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4103 - 4107)的方法。
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[0040] 实施例2 Daphmalenine A的O-溴乙基衍生物（II)的合成
[0041] 将化合物I (419mg，1.0 Ommol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.0 Ommol)和6mL的50 %氢氧化钠溶液。混合物在35 摄氏度搅拌12h。12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶 液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压 浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮= 100:1.5, v/v)，收集黄色集中洗脱带即得到化合物II的黄色固体（320mg，61% )。
[0042] IH NMR (500MHz, DMS〇-d6) δ 3. 84 (d, J = I. 6Hz, 2H), 3. 76 - 3.