盐酸纳美芬注射液药物组合物和制法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸纳美芬的药物组合物，特别是涉及 该盐酸纳美芬的注射液药物组合物，还涉及该药物组合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸纳美芬，是一种阿片受体拮抗剂，其是纳曲酮的6-亚甲基类似物。盐酸纳美 芬的英文名Nalmefene Hydrochloride，为纳美芬碱的盐酸盐，分子式：C21H25N03 · HC1， 分子量：375. 9, CAS#58895-64-0,化学名为：17-(环丙基）-4, 5 α -环氧基-6-亚甲基吗啡 喃-3, 14-二醇盐酸盐，其化学结构式为：
[0003]
[0004] 盐酸纳美芬是白色至类白色粉末，易溶于水，溶解度可达130mg/mL ;其微溶于氯 仿，溶解度为〇. 13mg/mL。盐酸纳美芬的pKaS 7. 6。
[0005] 盐酸纳美芬是继纳洛酮和纳曲酮后合成的新一代纯阿片受体拮抗剂，由美国 Ivax/Ohmeda公司研发，于1995年首次被美国FDA批准上市，上市剂型为注射剂。目前，盐 酸纳美芬已成为纳洛酮的替代品，与纳洛酮和纳曲酮相比，具有作用时间长、口服生物利用 度高、用药剂量小、安全范围宽等优点。盐酸纳美芬临床用途广泛，已用于拮抗麻醉性镇痛 剂引起的呼吸抑制、镇静和低血压等症状，并应用于酒精中毒和海洛因依赖等的治疗。
[0006] 然而迄今为止，已经上市的盐酸纳美芬均为注射剂，属于注射用水针，由于纳美芬 结构中含有酚羟基，其在水溶液中经光照、紫外线照射或在高温条件下很容易被氧化，生成 降解杂质，甚至在常温下长期贮存也会发生自动氧化而降解。研宄证明，盐酸纳美芬长期贮 存后极易降解为其二聚体盐酸双纳美芬，使注射液发生变色、变质，严重影响用药安全性， 为此，国家药品标准YBH07072010中明确指出盐酸纳美芬注射剂中降解杂质盐酸双纳美芬 含量不得超过1. 〇%，除双纳美芬外的其他杂质总含量也不能超过1. 0%。然而，市售盐酸 纳美芬注射剂通常有效期为12~18个月，具有最长有效期的处方，即包含盐酸纳美芬、抗 氧化剂亚硫酸氢钠、螯合剂乙二胺四醋酸二钠、渗透压调节剂氯化钠、盐酸和注射用水，其 产品有效期也仅为24个月，导致产品有效期短的主要原因就是降解杂质双纳美芬在长期 贮存过程中大量产生。众所周知，药品有效期是衡量同种药品质量的重要指标之一。药品 有效期太短，不能保证药品在"生产一批发一零售一病人用药"整个较长的经营周期内质量 合格，这势必会严重影响用药安全性；且药品有效期太短，废弃药品增加，不能物尽其用，从 而会导致药品资源的严重浪费。由此可见，找到一种能最大限度避免生成杂质双纳美芬，有 效期长，且符合国家药品标准的盐酸纳美芬注射液及其制备方法是非常有意义的。
[0007] 目前报道的盐酸纳美芬注射剂的处方多种多样，原研公司的处方最简单，只含有 主药盐酸纳美芬、辅料氯化钠和注射用水，再用盐酸调节pH值至3. 9。有人（CN103705448B) 按照原研处方制备一批产品，发现在0天时降解杂质双纳美芬含量为0. 2% ;在该产品贮藏 条件下，即避光，不超过20°C温度下贮存12个月以后，双纳美芬含量增加到0. 54%，但放置 24个月后，双纳美芬含量迅速增加至I. 0 %以上，为1. 68%，已经不符合药典对杂质含量的 限定；而贮存30个月后，双纳美芬含量高达2. 44%。为了延长注射剂的贮存时间，有工艺 尝试在原研处方中再加入抗氧化剂、pH缓冲剂或螯合剂等辅料。如中国专利CN103040733A 在盐酸纳美芬注射液中加入还原剂维生素 C、螯合剂EDTA钙以及pH值缓冲剂柠檬酸氢二钠 和柠檬酸三钠，以期增强注射液的稳定性。结果发现采用CN103040733A公开的方法生产的 一批成品0天时双纳美芬含量为0. 42% ;在避光，不超过20°C温度下贮存12个月以后，双 纳美芬含量为〇. 78% ;放置24个月后，降解杂质双纳美芬含量就超过限度规定并迅速增加 至1. 66%，不符合药典规定。
[0008] 另外，现有的制备工艺还通常采用活性炭吸附法处理药液，以除去原辅料药液中 的不溶物，以及氧化、降解等产生的杂质，或药液中的色素和热源等，以期尽量减少产品在 长期贮存中生成降解杂质。中国专利CN103202806A报道了一种盐酸纳美芬的制备工艺，即 先用0.05% (W/V)的活性炭吸附处方量的辅料，包括氯化钠和pH缓冲剂柠檬酸或柠檬酸 盐，过滤脱碳，冷却后再加入盐酸纳美芬，再用lmol/L盐酸溶液调节pH值至3. 5~4. 5。有 人通过实验发现这种制备方法生产的成品0天时杂质双纳美芬含量为0. 56%;但贮存12个 月以后，双纳美芬含量迅速增至1.89% ;而放置24个月后杂质含量高达3. 21%，远远超过 药典规定的含量范围。
[0009] 专利CN100536848C中采用将盐酸纳美芬、抗氧化剂亚硫酸氢钠、渗透压调节剂氯 化钠和螯合剂乙二胺四醋酸二钠等原辅料一起制备成溶液后，用lmol/L盐酸溶液调节pH 值至3. 7~4. 1，再用液体量0. 05% (W/V)的活性炭在115°C~120°C温度下活化2小时， 80°C保温吸附30min，结果实验发现该工艺制备的盐酸纳美芬注射液在避光、不超过20°C 温度下贮存24个月后，双纳美芬含量为0. 94%，仍然符合药典规定；但贮存30个月后，双 纳美芬含量迅速增加至2. 15%，仍然不符合药典规定。且授权公告号CN101406474B的中国 专利在【背景技术】中指出：参照CN100536848C说明书中公开的技术方案制备的纳美芬注射 液，灭菌后会产生新的杂质。
[0010] 专利CN101658489B公开的盐酸纳美芬注射液中则使用叔丁基羟基茴香醚作为抗 氧化剂，加入渗透压调节剂后调节pH至3. 5~5. 5,再用液体量0. 5mg/ml~3. Omg/ml的活 性炭吸附脱色，最后再加入盐酸纳美芬，结果有人实验发现生产的盐酸纳美芬注射液〇天 时双纳美芬含量仅为0.31 % ;在避光、不超过20°C温度下贮存12个月杂质含量为0.59% ; 24个月后，双纳美芬达到1. 45 % ;然而，放置30个月后，双纳美芬含量急速增加至2. 33 %。 中国专利CN101406474B中将CN101658489B中抗氧化剂叔丁基羟基茴香醚用色氨酸替代， 加入盐酸纳美芬和螯合剂、渗透压调节剂，溶解后调解pH至3. 7~4. 1，然后再用0. 05% (W/ν)的活性炭在115°C~120°C温度下活化2小时，有人采用上述方法得到的盐酸纳美芬 注射液贮存24个月后，双纳美芬含量已经超过药典规定；30个月后，含量达到2. 45 %，也不 符合药典规定。
[0011] 从对降解杂质双纳美芬的考察发现，在盐酸纳美芬注射剂中加入特定的抗氧化 剂、螯合剂或PH缓冲剂等辅料，确实能够提高注射剂成品的长期贮存稳定性，上述现有技 术处方生产的产品虽然0天时双纳美芬含量均低于1.0%，但随着贮存时间的增加，杂质含 量增加，尤其是贮存达到30个月后，双纳美芬含量全部在2. 0 %以上，全部不符合药典规 定。另外，药物制剂的稳定性包括化学稳定性以及物理稳定性，其中化学稳定性不但涉及杂 质的变化，还要求监控活性成分变化情况，而物理稳定性事实上也是药物稳定性时刻需要 考虑的。
[0012] 因此，寻找一种能够最大限度地防止盐酸纳美芬注射液在长期贮存后发生降解， 得到双纳美芬杂质含量低、保质期长、处方简单、工艺流程简单、操作简便、活性成分稳定、 和/或物理稳定性优异的盐酸纳美芬注射液是非常必要的。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的在于提供一种新的制备盐酸纳美芬注射液的方法，期待这种方法得 到的产品具有优良的制剂品质例如下列中的至少一项：双纳美芬杂质含量低、保质期长、处 方简单、工艺流程简单、操作简便、活性成分稳定、和/或物理稳定性优异等。本发明人出人 意料地发现，使用本发明的方法得到的注射用盐酸纳美芬注射液至少具备上述一个优点。 本发明基于此发现而得以完成。
[0014] 为此，本发明第一方面提供了一种盐酸纳美芬注射液的药物组合物，该药物组合 物中包括盐酸纳美芬。
[0015] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包括盐酸纳美芬、无机盐 和注射用水。
[0016] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中盐酸纳美芬是以17-(环 丙基）-4, 5 α -环氧基-6-亚甲基吗啡喃-3, 14-二醇盐酸盐的形式添加到所述组合物中 的。
[0017] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，在对组合物中的活性成分计量 时，是以17-(环丙基）-4, 5 α -环氧基-6-亚甲基吗啡喃-3, 14-二醇盐酸盐形式计的。
[0018] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述无机盐是选自下列的 一种或多种：氯化钠、氯化镁、氯化钾等。在一个实施方案中，所述无机盐是氯化钠。
[0019] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中以0. 1重量份的盐酸纳美 芬计，无机盐的用量是〇. 1~10重量份，例如是〇. 2~5重量份，例如是0. 5~2重量份。
[0020] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中还包括糖类。
[0021] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述糖类是选自下列的一 种或多种：甘露醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖、麦芽糖醇、甘氨酸、海藻糖、葡萄糖、右旋糖苷等。
[0022] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中以0. 1重量份的盐酸纳美 芬计，糖类的量〇. 1~10重量份，例如是〇. 2~5重量份，例如是0. 5~2重量份。
[0023] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中17_(环丙基）-4, 5 α -环 氧基-6-亚甲基吗啡喃-3, 14-二醇盐酸盐的浓度为0.0 l~lmg/ml，例如0. 02~0. 5mg/ ml，例如0· 05~0· 2mg/ml，例如约0· 05mg/ml，例如约0· lmg/ml，例如约0· 2mg/ml。由此浓 度可确定注射液组合物中注射用水的用量，即，使用此浓度限定可以不必另外规定注射用 水的用量。
[0024] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其pH值在3. 0~4. 5范围