一种莲心碱脂微球制剂及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种莲心碱脂微球制剂及其制备方法及用 途。
【背景技术】
[0002] 莲心碱（Iiensinine)是从睡莲科植物莲（NelumbonuciferaGaertn)成熟种子 的绿色胚芽中提取出的一种双苄基异喹啉类生物碱，其化学结构式见下式。
[0003]
[0004] 莲心碱具有降压、抗心律失常、抗高脂血症、抗脂质过氧化、保护脑缺血等多种心 脑血管系统活性。但在实际临床应用过程中，在很多情况下，莲心碱在体内无法达到预期的 理想药理活性。这主要是由于莲心碱在体内到达病灶部位之前大部分已降解，而且在心脑 血管患者的急救治疗中，亟需药物快速的发挥药效。
[0005] 脂微球注射剂与传统的口服剂型和粉针剂型、水针剂型相比，药效更强，起效更迅 速，持续时间更长，具有显著的临床优势。但其制备，尤其是具有高包封率、良好稳定性的莲 心碱脂微球注射剂的制备，至今仍是个公认的难题。
[0006] 因此亟需一种莲心碱脂微球注射剂，以解决目前的临床需求。本发明的目的是提 供一种莲心碱脂微球、其制备方法及用途。
【发明内容】
[0007] 针对【背景技术】中存在的问题，本发明提供了一种莲心碱脂微球制剂，其具体技术 方案如下：
[0008] -种莲心碱脂微球制剂，包含如下重容百分比的原料：莲心碱0. 1-2. 0% (w/v)， 油相溶剂5. 0-25. 0% (w/v)，乳化剂0? 5-3% (w/v)，等渗调节剂1-5% (w/v)和pH调节剂， 所述莲心碱脂微球制剂的pH范围为6. 0-6. 5。
[0009] 作为优选项：一种莲心碱脂微球制剂，包含如下重容百分比的原料：莲心碱 0. 2-1. 5 % (w/v)，油相溶剂 8. 0-22. 0 % (w/v)，乳化剂 1. 0-2. 0 % (w/v)，等渗调节剂 2. 0-2. 5% (w/v)和pH调节剂，所述莲心碱脂微球制剂的pH范围为6. 0-6. 5。
[0010] 一种莲心碱脂微球制剂，包含如下重容百分比的原料：莲心碱〇. 5-1. 0% (w/v)， 油相溶剂 19. 0-21. 0% (w/v)，乳化剂 1. 0-1. 5 % (w/v)，等渗调节剂 2. 0-2. 5 % (w/v)和pH 调节剂，所述莲心碱脂微球制剂的pH范围为6. 0-6. 5。
[0011] 所述油相溶剂选自大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、中链甘油单酯、中链 甘油双酯、中链甘油三酯中的一种或多种；
[0012] 所述乳化剂为含有磷脂酰胆碱的大豆磷脂或蛋黄卵磷脂，乳化剂中的磷脂酰胆碱 含量为78% -98% ;
[0013] 所述含等渗调节剂为注射用甘油。
[0014] 本发明还提供制备上述的莲心碱脂微球制剂的方法，步骤如下：
[0015] (1)混合油相容剂和乳化剂，搅拌均匀后缓慢加入莲心碱，高速搅拌形成均一的油 相；
[0016] (2)向注射用水中加入等渗调节剂，高速搅拌，形成均一的水相；
[0017] (3)在高速搅拌条件下，将步骤1所得油相缓慢滴入步骤2所得水相中，形成初 乳；
[0018] (4)向上步所得初乳中加入pH调节剂调节PH值，然后加入注射用水定容；
[0019] (5)在温度30-40°C条件下，匀化步骤4定容后的初乳至脂微球平均粒径低于 300nm，然后过滤、分装。灭菌即得。
[0020] 所述步骤（1)可以在高速搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为2500-12000rpm，如 3000-5000rpm或lOOOOrpm。所述步骤（1)可以在加热条件下进行，优选在70-75°C的温度 条件下进行；其中，优选先将所述油相溶剂进行预热。
[0021] 所述步骤（2)可以在高速搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为2500-12000rpm，如 3000-5000rpm或lOOOOrpm。所述步骤（2)可以在加热条件下进行，优选在70-75°C的温度 条件下进行；在所述实施方案中，优选先将所述水预热。
[0022] 所述步骤（3)可以在高速搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为2500-12000rpm，如 3000-5000rpm或lOOOOrpm。所述步骤（3)可以在加热条件下进行，优选在70-75°C的温度 条件下进行。
[0023] 所述步骤（5)可以在高速搅拌条件下进行，例如，搅拌速度为2500-12000rpm， 如3000-5000rpm或lOOOOrpm。所述步骤（5)可以在高压条件下进行，例如，压力条件为 400-1200bar，如600-800bar。所述步骤（4)也可以在加热条件下进行，优选在30-40°C的 温度条件下进行。
[0024] 所述步骤5中脂微球平均粒径为100-300nm，尤为优选具有上述平均粒径且粒径 范围为100_500nm的脂微球。。
[0025] 所述脂微球制剂的渗透压摩尔浓度比为0. 9-1. 1。
[0026] 本发明所得脂微球制剂为注射用制剂，优选为静脉注射用制剂，尤为优选静脉注 射用液体制剂。
[0027] 上述莲心碱脂微球制剂可用于制备抗心率失常或抗高血压药物的用途。
[0028] 本发明提供了一种包含莲心碱、油相溶剂和乳化剂的脂微球制剂。本发明的脂微 球制剂可以是进一步包含水的液体制剂，例如脂微球注射液，或者也可以是去除了水但可 在临用前复溶为液体制剂的干燥形式的制剂，例如脂微球冻干制剂或通过其他已知方法脱 水的干燥形式的脂微球制剂。在一个具体的方面，本发明提供了一种包含莲心碱、油相溶 剂、乳化剂和水的脂微球制剂。
[0029] 本申请中所使用的"油相溶剂" 一般是指可药用的植物油或矿物油，例如，所述油 相溶剂可以选自大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中 链甘油三酯中的一种或多种，优选为大豆油。本发明的乳化剂可以是磷脂，优选为大豆磷 月旨、蛋黄卵磷脂或其混合物。优选地，所述磷脂一一例如大豆磷脂或蛋黄卵磷脂一一的磷脂 酰胆碱含量为78 %~98 %。
[0030] 本发明的脂微球制剂含有pH调节剂和等渗调节剂。所述pH调节剂和等渗调节剂 可以是本领域通常使用的PH调节剂或等渗调节剂。所述pH调节剂例如可以是磷酸或其盐、 枸橼酸或其盐，或它们的混合物，等等。所述PH调节剂的一个具体实例为磷酸氢二钠一枸 橼酸缓冲系。所述的等渗调节剂例如可以是甘油。
[0031] 同时，无论是使用还是不使用pH调节剂或者等渗调节剂，本发明的脂微球制剂都 具有生理上或药学上可接受的pH范围和渗透压范围。例如，本发明的脂微球制剂的pH范 围可为6. 0-6. 5,渗透压摩尔浓度比可为0. 9-1. 1。
[0032] 本发明产品是依据药物传递系统概念研宄开发的载体药物制剂，脂微球是一种以 脂肪油为软基质，外被磷脂膜包封的微粒体分散系，平均直径约为200nm，外膜为磷脂，内层 为软基质油，其中包裹药物。
[0033] 本发明的技术效果为：本发明制备的脂微球包裹药物不仅能够增强药物的稳定 性，而且能够使起效更迅速，持续时间更长。
【附图说明】
[0034] 图1为本发明制备的一种脂微球制剂（实施例1)的粒径分布图。
【具体实施方式】
[0035] 在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种脂微球制剂，包含：莲心碱、大豆油 、大豆磷脂或蛋黄卵磷脂和水。
[0036] 在一个更优选的实施方案中，本发明提供了一种脂微球制剂，包含：莲心碱、大豆 油、大憐脂或蛋黄卵憐脂、甘油和水。
[0037] 具体而言，本发明的脂微球制剂可以包含重容百分比为0.1-2.0%(w/v)的莲心 碱、重容百分比为5. 0-25. 0% (w/v)的油相溶剂和重容百分比为0.5-3% (w/v)的乳化剂。
[0038] 本发明的脂微球制剂优选包含重容百分比为0. 2-1. 5% (w/v)的莲心碱，更优选 0. 5-1.0%(w/v) 〇
[0039] 本发明的脂微球制剂优选包含重容百分比为8. 0-22. 0% (w/v)的油相溶剂，更优 选 19. 0-21. 0% (w/v)。
[0040] 本发明的脂微球制剂优选包含重容百分比为1. 0-2. 0% (w/v)的乳化剂，更优选 1. 0-1. 5% (w