局部用的维生素d和泛醇口腔补充组合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本申请涉及用于治疗口腔炎症及减少氧化应激的局部用的（topical)维生素D和 泛醇（UBIQUIN0L)补充组合物。
【背景技术】
[0002] 最近研宄表明，人牙龈上皮细胞（GEC)生成肽，如防御素（defensins)和导管素 (cathelicidin) LL-37,二者都抗菌且调制固有免疫应答（innate immune response)。参 见：戴曼德等人的"口腔活动及肺中保持防御肽的异同"，J. Dent. Res. 87:915-927。研 宄还指出，这些抗菌肽在预防和控制细菌引起的牙周疾病方面是非常重要的。具体地，这 些肽表现出引发免疫应答增加并在牙周致病菌Aggregaitbacter actinomycetemcomitans 存在时体现抗菌活性。其还体现在，在存在辅助给药的维生素D补充剂，即维生 素D3[1，25(0H)2D3]，及其前体和衍生物时，产生这些抗菌肽的基因反应可被上调 (up-regulated)或诱导产生保护剂的表达提高。参见：McMahone. L等人的"牙銀上皮细胞 的固有免疫中维生素D的诱导"，Infect. Immun.，79(6) 2250-7。
【发明内容】
[0003] 本发明涉及在局部用的口腔组合物内用于处理口腔炎症及减少氧化应激的维生 素D和泛醇补充混合物。
[0004] 用于本发明目的的适合的维生素D补充剂包括： 维生素D， 在1、3和25号碳位置具有羟基的维生素D化合物， I a，25-二羟基维生素03的酯类， 1，25-二羟基维生素仏的酯类， 1，25 (OH)2D3,1，25 (OH)2D3的类似物， 骨化三醇，25 (OH)D3, 25 (OH) D3的类似物及其组合。
[0005] 用于本发明目的的稳态泛醇补充剂可用下面的结构式表示：
用于本发明目的的稳态泛醇补充剂包括，包含抗坏血酸棕榈酸酯、丙二醇和羧甲基纤 维素的稳定化成分，羧甲基纤维素与泛醇的重量比为约1. 5至2. 5之间。
[0006] 维生素D和泛醇补充混合物与透口腔黏膜吸收促进剂一起包含在无水乳液内。
[0007] 本发明涉及用于治疗口腔炎症及减少氧化应激的局部用的维生素D和泛醇口腔 补充组合物，包括： 可溶于唾液的无水的乳剂载体； 有效水平的维生素D和泛醇补充混合物； 用于泛醇补充剂的稳定化成分； 金钮扣提取物（spilanthes extract)和透口腔黏膜吸收促进剂，其中： 施用至口腔黏膜时，所述组合物形成附着于所述口腔黏膜上的可溶于唾液的黏膜粘附 凝胶。
[0008] 在所述可溶于唾液的黏膜粘附凝胶持续地暴露至唾液流时，所述黏膜粘附凝胶逐 渐溶解，在所述口腔黏膜上产生所述维生素D和泛醇补充混合物、所述透口腔黏膜吸收促 进剂及金钮扣提取物的控制释放；及 在与所述口腔黏膜接触时，所述维生素D和泛醇补充混合物、透口腔黏膜吸收促进剂 和金钮扣提取物被动地穿过所述口腔黏膜扩散； (a) 调节维生素D和泛醇的体内可利用性和免疫应答； (b) 维持循环维生素D和泛醇的充足水平；及 (c) 最小化高血1?风险。
[0009] 本发明维生素D和泛醇补充组合物，在无水状态下局部地施用至口腔黏膜时，形 成附着于口腔黏膜上的凝胶。在存在唾液时，这些凝胶逐渐溶解，释放维生素D和泛醇及其 稳定化成分、透口腔黏膜吸收促进剂和金钮扣提取物，这些成分与维生素D和泛醇补充剂 一起，产生穿过口腔黏膜的被动扩散。
[0010] 已知早期的炎症、牙龈炎归因于，在牙体解剖学主体区域内，存在细菌生物膜所释 放的内毒素的炎症反应。如果不进行治疗，这种情况频繁发展为更严重的病理状态，称为牙 周炎。据认为，频繁使用本发明维生素D局部用的补充组合物，通过形成可持续释放维生素 D成分的黏膜粘附凝胶，而在发炎部位提供保护；从而在黏膜内引入被动扩散的维生素D， 其相应地，增加抗菌肽的产生，并引发一般会产生的治疗免疫调节反应。同时，泛醇补充剂 被动地扩散至黏膜内，减少与口腔炎症相关联的氧化应激。
[0011] 扩散的维生素D和泛醇补充混合物维持循环维生素D和泛醇的充足水平，并调节 维生素D和泛醇的体内可利用性和免疫应答，同时最小化高血钙风险。
[0012] 本发_组合物内的维牛素D维持牙周健康的作用 牙周疾病源自口腔细菌组团，这些细菌引起局部炎症反应，致使探诊出血、牙周附着丧 失、及骨质丧失和牙齿脱落。其与系统条件相联系，包括心脏疾病、糖尿病，肥胖和代谢综合 征。牙周疾病与这些系统条件之间的关联，似乎是由于低程度炎症的负担，通过共同的病理 生理机制而联系。可以想像，局部分泌的细胞因子与牙周致病菌可进入血液内，并导致体内 其他部位的损害，显示出这种负担的一些证据。
[0013] 在与牙周炎的发展和严重性密切关联的系统炎症反应的启动和维护中，肿瘤坏死 因子a (TNF-a)和白细胞介素6 (IL-6)为关键细胞因子。另外，已发现这些细胞因子的 血清水平在牙周炎患者体内比牙周健康的个人体内更高。
[0014] 瘦素、脂联素、抵抗素为主要由脂肪组织分泌的脂肪因子，但也由单核细胞和巨噬 细胞产生，且能够直接影响炎症。
[0015]参见：特莱斯等.牙周病学杂志 2011 (See: Teles, et. al. Journal of Periodontology, 2011)〇
[0016]维生素D在骨质生长和维持方面具有重要作用，其对维持牙周健康可为有益的。 最近，有人建议对其对牙周疾病、牙齿脱落和牙龈炎症具有积极作用，并不是通过其对骨代 谢的作用，而是通过抗炎机制。因此，通过局部用的辅助维生素D补充组合物，维持充足 的维生素D血清值，对牙周疾病的预防和治疗，可能是重要的。
[0017]维生素D在钙稳态、骨骼生长和保护方面具有重要作用。已证明其用作免疫调节 制剂，能够抑制抗原诱导性T细胞增殖和细胞因子的产生。
[0018] 最近，已提出维生素D也有抗炎作用。对6700样本分析(参见：迪特里希等人， Am. T. Clin. Nutr. 2005. 82:575 - 580)发现，个人最高五分位数的血清维生素D显著地 呈现出出血少，平均牙周袋深度和临床附着丧失、脱落牙齿的数量和身体质量系数（BMI)降 低。同时表明，维生素D (和钙）口腔补充剂可对牙周健康有积极作用，特别是在探诊出血， 牙銀指数和 F1D 方面。（参见：Garcia 等，I. Periodontol. 82:25-32;和 Miley 等，T. Periodontol. . 2009; 80:1433-1439) 有趣的是，维生素D受体的多态性与普遍的侵袭性牙周炎（GAgP)(参见：帕克 等，T. Clin. Periodontol. 2006:33:524-528)及严重的慢性牙周炎(参见：王等，1 Periodontol. 2009:80:603-608)相联系。被检测出具有最高水平的循环维生素D个体，表 现出探诊出血少，平均ro低，CAL和缺失牙齿的数量少，以及致病菌水平低。另外，通过其 与脂联素正相关及与11-6和瘦素负相关，所提议的维生素D的抗炎作用已被证实。
[0019] 维生素D的活性形式，1，25_二羟维生素D3 [1，25(0H)2D3 ]，是一种开环甾类化 合物激素，其调节钙和骨代谢、控制细胞的增殖和分化、并发挥免疫调节作用。这一系列的 功能已被临床应用，用于治疗各种情况，从继发性甲状旁腺功能亢进症，到骨质疏松症，再 到如牛皮癣等的自身免疫性疾病。最近，在理解1，25 (0H)2D3功能的新进展和在免疫调节 性能的机制中的新观点表明，这种激素在口腔炎症的治疗中有更广泛的应用性。
[0020] 维生素D3的二羟基的生物活性形式，也被称为骨化三醇，是钙稳态和骨代谢的重 要激素，但其还有一些其他功能，尤其是强大的免疫调节性能，这对辅助的局部用补充剂具 有吸引力。
[0021] 专利号为5952317的美国专利，讨论了骨化三醇衍生物及其用途。通过改变或修 改的可水解基团，可调节骨化三醇，进而提供体内维生素D的长时间控制释放。在结构上， 改性维生素D化合物具有理想生物属性的关键特征为，它们是25-二羟维生素D3的衍生 物，或25-二羟维生素D类似物的衍生物，其中可水解基团与碳25的羟基连接，且可选地， 与任意其他分子中的羟基连接。根据结构因素，如类型、大小、所附基团结构复杂性的不同， 这些衍生物被认为是在体内以不同比例水解的25-二羟维生素D3，或25-二羟维生素D3类 似物，从而提供了在体内生物活性维生素D化合物（即1，25维生素D3,或其类似物）的"缓 释"。这种化合物在体内活性谱的"缓释"可以通过使用混合衍生物(例如不同1，25_二羟 维生素D3、或不同1，25-二羟维生素D类似物的衍生物的混合物)进一步调制，或使用包含 一种或多种维生素D衍生物的混合物，并结合源自1，25 (0H)2D3的化学改性分子。整个分 子都进行了修改，以获得所需性能的类似物。在世界范围内已合成超过1000种的不同维生 素D类似物。所有这些类似物都落在关于维生素D的描述内，如本发明中讨论并要求保护 的。
[0022] 维生素D受体（VDR):类固醇激素和维甲酸的核受体的超家族中的一员。VDR用作 1，25 (0H)2D3激活的转录因子，最终影响RNA聚合酶介导的转录率。维生素D受体不仅在 通常涉及妈和骨代谢的细胞中存在，而且在其他类型的细胞，如免疫系统的细胞中存在。参 见：Chantal Mathieu和Luciano Adorini的"1，25-二轻维生素D3类似物作为免疫调节 剂的未来的时代"，分子医学的发展趋势。卷8,第4,2002年4月。
[0023] 维生素D的免疫调节作用的第一次提出是在超过25年前，基于两个显著的发现。 首先，显示出取自患有肉芽肿性疾病、结节病的患者的单核细胞/巨噬细胞，由前体25羟 维生素D (250HD)组成性合成活性形式的维生素D、l，25 -二羟维生素D (1，25 (OH) 2D)。 其次，1，25 (OH)2D的受体(维生素D受体，VDR)，在活性的增殖淋巴细胞中是可检测的。这 些发现建议一种机制，单核细胞产生的1，25 (OH) 2D可以作用于相邻的T细胞或B细胞， 但对正常免疫系统调节上的这种系统的影响是不确定的。事实上，只是在最近几年，才出现 维生素D作为免疫应答决定因素的作用的更清楚的构想。两个新的概念促进了这种变化。 首先，固有免疫的研宄表明，维生素D抗菌活性的内分泌诱导，是单核/巨噬细胞对感染反 应的关键组成部分。其次，现在已清楚，次优的维生素D状态是世界各地许多人口的常见特 征，具有折衷250HD单核/巨噬细胞和1，25 (OH) 2D后续作用的可能性。最近的评论详细 介绍了特指与维生素D的固有免疫调节相关联的代谢和信号机制的这些新进展，和对人类 疾病，包括口腔炎症的意义。参见：Martin Hewison，"综述：维生素D和固有免疫的胞内分 泌学"，细朐与分子内分泌学321 (2010) 103-111。
[0024] 在本课题的最沂一篇综沭中，霍利克（2007)N Engl。T Med357:266-281，指出维 生素D不足由250HD的循环水平定性，大于维生素D缺乏症（50 nM或20ng/ml)但小于75nM (30 ng/ml)。参见：Holick 2009，Ann. Epidemiol. 19: 73-7。
[0025] 因此，自从最初结节病的研宄后首次有可能提出详述250HD胞内分泌代谢益处的 机制，针对单核/巨噬细胞对感染的固有免疫应答。在免疫挑战如感染结核杆菌时，病原体 敏感的受体如TLRs，触发I a -羟化酶和VDR的表达增强。如果有足够的可利用的250HD，这 将提高1，25 (OH) 2D的局部水平，刺激的