用于治疗细菌感染的组合物和方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于治疗细菌感染的组合物和方法。
[0002] 发明背景
[0003] 细菌对已知抗菌剂的耐药性的出现正成为治疗细菌感染的主要挑战。一种治疗细 菌感染（特别是由耐药性细菌导致的感染）的方法是研发更新的能够克服细菌耐药性的抗 菌剂。Coates 等（Br. J. Pharmacol. 2007 ;152 (8)，1147 - 1154.)综述了研发新抗生素的新 方法。然而，新抗菌剂的研发是一项具有挑战性的任务。例如，Gwynn等（Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1213:5-19)综述了发现抗菌剂过程中的挑战。
[0004] 总体而言，目前使用的大多数抗菌剂属于β -内酰胺类抗菌剂（例如青霉素类、 头孢菌素类、碳青霉烯类、单菌霉素类等），使用原因是其已确定的效力和安全性。此外， β -内酰胺类抗菌剂因其化学可操作性而持续具有吸引力，从而生成具有多种治疗前景的 临床相关试剂。β-内酰胺类抗菌剂靶向一些统称为青霉素结核蛋白（PBP)的细菌酶，其位 于面向周质空间的细胞质膜上。PBP是肽聚糖层的生长和维持所必需的，所述肽聚糖层形成 部分细菌细胞壁并保护细胞对抗渗透压。肽聚糖生物合成的抑制因此导致细菌细胞生长抑 制和/或死亡。多种β -内酰胺化合物作为抗菌剂的能力来源于其结合一种或多种PBP并 干扰细菌细胞壁合成的能力。因此，关键的高分子量PBP(如PBP Ia或lb、2和3)的抑制 对于细菌细胞裂解而言至关重要。与结合单一 PBP的试剂相比，以高亲和性结合超过一种 关键PBP的试剂更有杀伤力。
[0005] 过度使用抗菌剂已导致细菌通过多种机制对已知的抗菌剂发展出耐药性。例如， 由细菌合成青霉素酶和获取修饰的PBP2a调节葡萄球菌（Staphylococci)中的耐药性。在 发展对β-内酰胺抗菌剂耐药性的过程中，目标PBP中的修饰也起重要作用。细菌获取对 β-内酰胺抗菌剂耐药性的一种更常见机制是通过生产β-内酰胺酶，其灭活β -内酰胺抗 菌剂。一定程度上，使用多种内酰胺酶抑制剂（例如克拉维酸、舒巴坦等）克服了该问 题。然而，该方法也具有限制。例如，无法获得针对碳青霉烯水解苯唑西林酶和金属β-内 酰胺酶的临床可得的有效抑制剂。这意味着，针对由表达这类广谱β-内酰胺酶（ESBL) 的病原体所导致感染的治疗选择限于与严重不良作用和不稳定效力相关的试剂（如粘菌 素）。
[0006] 鉴于此，迫切需要以绕过需要抑制多种β -内酰胺酶的方式重新使用已广泛接受 但目前受阻的β-内酰胺抗菌剂并提供有效的治疗由表达多种β-内酰胺耐药性机制（包 括非最优药物摄取）的菌株所致感染的方法。目前，发明人出乎意料地发现了治疗细菌感 染（包括由耐药性细菌导致的那些）的药物组合物和方法。本发明所述组合物和方法使用 至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物以及增强剂化合物或其药学上可接受的衍生 物；该增强剂化合物是：⑴β-内酰胺酶稳定的，和（ii)选择性和高亲和性PBP结合物。
【发明内容】
[0007] 因此，本发明提供了用于治疗细菌感染的方法和组合物。
[0008] 在一个总的方面，提供了一种药物组合物，包含：（a)至少一种抗菌剂或其药学上 可接受的衍生物，和（b)增强剂化合物或其药学上可接受的衍生物；该增强剂化合物是： (i) β-内酰胺酶稳定的，和（ii)选择性和高亲和性PBP结合物。
[0009] 在另一个总的方面，提供了一种治疗对象中细菌感染的方法，包括给予对象以下 物质的步骤：(a)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物，和（b)增强剂化合物或其药 学上可接受的衍生物；该增强剂化合物是：（i) 内酰胺酶稳定的，和（ii)选择性和高亲 和性PBP结合物。
[0010] 在另一个总的方面，提供了一种提高对象中抗菌剂的抗菌功效的方法，所述方法 包括共同给予所述抗菌剂或其药学上可接受的衍生物与增强剂化合物或其药学上可接受 的衍生物；该增强剂化合物是：（i) β-内酰胺酶稳定的，和（ii)选择性和高亲和性PBP结 合物。
[0011] 下面的内容中详细描述了本发明的一种或多种实施方式。通过下面的说明书包括 权利要求书，不难了解本发明的其它特征、目的和优点。
[0012] 发明详沐
[0013] 现在将参考示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而，应理 解这些实施方式不旨在限制本发明的范围。相关领域技术人员基于本说明书能够想到的， 对本文所描述的本发明特征的替代和进一步改进，以及本文所描述的本发明原理的任何其 它应用，都被认为在本发明的范围内。必须注意，除非上下文另外明确说明，否则在本说明 书和所附权利要求中使用的单数形式的"一个"、"一种"和"所述"包括复数指代物。本说 明书引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用全文纳入本文，如同其在本文中完 全重写那样。
[0014] 本文所用术语"抗菌剂"指能够进行以下功能的任何物质、化合物或物质组合或化 合物组合：（i)抑制、降低或防止细菌的生长；（ii)抑制或降低细菌在对象中产生感染的能 力；或（iii)抑制或降低细菌在环境中繁殖或保持感染性的能力。术语"抗菌剂"还指能够 降低细菌感染性或毒力的化合物。
[0015] 本文所用术语"药学上可接受的衍生物"指并包括在给予对象后能够（直接或间 接地）提供母体化合物的本文所述化合物的任何药学上可接受的盐、前药、代谢物、酯、醚、 水合物、多晶型物、溶剂合物、复合物、对映异构体或加合物。例如，属于"抗病毒剂或其药学 上可接受的衍生物"包括在给予对象后能够（直接或间接地）提供抗菌化合物的所有抗菌 剂衍生物（如盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶剂合物、复合物、对映异构体或 加合物）。
[0016] 本文所用术语"药学上可接受的盐"指给定化合物的一种或多种盐，其具有游离化 合物的所需药理学活性且不是生物上或其他方面不需要的。通常，"药学上可接受的盐"指 适用于接触人和动物的组织而不具有过度毒性、刺激性、过敏反应等，且产生合理的效益/ 风险比的盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M. Berge等（J. Pharmaceutical Sciences，66:1-19(1977))详细描述了多种药学上可接受的盐，其通过引用全文纳入本文。
[0017] 本文所用术语"增强剂化合物"指能够增强抗菌剂的抗菌活性的化合物。术语"增 强"还表示在敏感性以及耐药性生物体内提高抗菌剂的抗菌活性。
[0018] 本文所用术语"PBP"指"青霉素结合蛋白"，其是在细菌细胞壁合成中起关键作用 的一类蛋白。
[0019] 本文所用术语"PBP结合物"指能够可逆或不可逆地结合一种或多种PBP的化合 物。术语"PBP结合物"还包括能够部分或完全抑制一种或多种PBP活性的化合物。
[0020] 术语"选择性和高亲和性PBP结合物"指以非常高的亲和性仅结合一种PBP的PBP 结合物。通常，术语"选择性和高亲和性PBP结合物"还包括大部分结合物以高亲和性仅 选择性结合一种PBP的那些结合物。例如，如果化合物对生物体中存在的仅一种PBP具有 1 μ g/ml或更小的IC5tl值，则称该化合物是"选择性和高亲和性PBP结合物"。术语化合物 的"IC5Q值"指与不向反应中添加化合物相比，使Bocillin-FL与PBP的结合降低50%的化 合物浓度。
[0021] 本文所用术语"广谱β -内酰胺酶或ESBL"包括能够使细菌通过水解抗生素产生 对青霉素、第一、第二和第三代头孢菌素和氨曲南耐药性的那些β-内酰胺酶。
[0022] 本文所用术语"MIC"指最低抑制浓度，其是抑制微生物可见生长的最低抗菌剂浓 度。
[0023] 本文所用术语"MSC"指最低原生质球浓度，其是约80%的细菌细胞转化为原生质 球的最低抗菌剂浓度。
[0024] 本文所用术语"MFC"指最低纤丝形成浓度，其是约80%的细菌细胞被伸长以形成 纤丝样结构的最低抗菌剂浓度。
[0025] 本文所用术语"原生质球"指已通过抗菌剂作用基本完全去除细胞壁的细菌细胞。
[0026] 本文所用术语"纤丝"指伸长的细菌细胞。
[0027] 本文所用术语" β -内酰胺抗菌剂"指具有抗菌性质且在其分子结构中含有β -内 酰胺核的化合物。
[0028] 本文所用术语" β -内酰胺酶"指能够部分或完全水解β -内酰胺环的任何酶或蛋 白或任何其他物质。术语" β -内酰胺酶"包括由细菌生成并能够部分或完全水解或灭活 β-内酰胺化合物中β-内酰胺环的酶。
[0029] 术语" β -内酰胺酶稳定的PBP结合物"指在一种或多种β -内酰胺酶存在的情况 下不会被灭活或水解的PBP结合物。
[0030] 本文所用术语"感染"或"细菌感染"指在对象中或对象上存在细菌，其在生长受抑 制的情况下会导致有益于对象。同样，除指存在细菌外，术语"感染"还指不需要的正常细 菌集落。术语"感染"或"细菌感染"还包括由革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌引起的感染。
[0031] 本文所用术语"治疗"、"处理"和"疗法"指给予药物，包括用于预防性和/或治疗 性目的的药物组合物或一种或多种药学上活性的成分。术语"预防性治疗"指治疗还没有感 染的对象，但是该对象易于被感染或