大麻素受体介导的化合物的利记博彩app
【专利说明】大麻素受体介导的化合物
[0001] 本申请要求2012年11月13日提交的美国临时申请号61/725, 949的优先权，以 引用的方式将其全文结合入本发明。
【背景技术】
[0002] 内源性大麻素是对相同的大麻素受体-CBJP CB 2起作用的脂类信号分子，所述大 麻素受体-CBJP CB 2识别和介导大麻的效果。CB 1受体的激活可增加食欲，并增加脂质的生 物合成和储存，抑制胰岛素和瘦素的作用，并促进炎症和纤维化，这使得用于被称为代谢综 合症的肥胖症和其代谢并发症的治疗的CB1受体阻断药物得到了发展。原型化合物利莫那 班被证明在代谢综合症的治疗中是有效的，但会引起神经副作用，由于这一原因导致该药 物从市场撤回并停止了这类化合物的进一步的治疗性研发。
【发明内容】
[0003] 在一个实施方案中，本发明公开了化合物、或其可药用的盐或酯，具有的结构是：
[0004]
[0005] 式 I
[0006] 其中A是含脒基的部分、含肼基的部分、
[0007]
[0008] R1、R2和R3分别独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、 硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的 杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基 (phosphonyl)、任选取代的氧膦基（phosphinyl)、任选取代的硼酸醋（boronate)、任选取 代的甲硅烷基（silyl)或亚氨基；
[0009] X 是 502或 C = 0 ;
[0010] R' R11、R12、R13和R2tl分别独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤 素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选 取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰 基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；
[0011] R21是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷 氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰 基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的 硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。
[0012] M是 S 或 Se;
[0013] a、b和c分别独立地是0、1、2、3、4或5 ;
[0014] m、x和y分别独立地是0、1、2、3、4、5或6 ;
[0015] d是0或 1;和
[0016] z是 1 或2。
[0017] 本发明的进一步实施方案公开了化合物、或其可药用的盐或酯，包括（1)〇81受体 介导的支架（scaffold)、和（ii)第二治疗性支架。
[0018] 本发明公开了化合物、或其可药用的盐或酯，其具有的结构是：
[0019]
[0020] 结构式II
[0021] 其中A是含脒基的部分、含肼基的部分、任选取代的巯基（thiol)、
[0022]
[0023]
[0024] R1、R2和R3分别独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝 基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳 基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取 代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。
[0025] G和G'分别独立地是H、羟基、任选取代的烷基、芳烷基、氨基或任选取代的巯基；
[0026] X 是 502或 C = 0 ;
[0027] R' R11、R12、R13和R2tl分别独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤 素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选 取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰 基、任选取代的氧膦基、任选取代的硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基；
[0028] R21是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷 氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰 基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、任选取代的 硼酸酯、任选取代的甲硅烷基或亚氨基。
[0029] M 是 S 或 Se ;
[0030] a、b和c分别独立地是0、1、2、3、4或5 ;
[0031] m、x和y分别独立地是0、1、2、3、4、5或6 ;
[0032] d 是 0 或 1 ;和
[0033] z是 1 或2。
[0034] 本发明的进一步实施方案公开了药物组合物，其包含本发明公开的化合物，和至 少一种可药用的添加剂。
[0035] 本发明的进一步实施方案公开了方法，所述方法用于治疗受试者的肥胖症、糖尿 病、非酒精性和酒精性脂肪肝疾病、或肥胖症的共病如动脉硬化心脏疾病或痛风，包括对有 需要的受试者施用治疗有效量的本发明公开的化合物。
[0036] 本发明的进一步实施方案公开了方法，所述方法用于治疗受试者的纤维化或肝 癌，包括对有需要的受试者施用治疗有效量的本发明公开的化合物。
[0037] 本发明的进一步实施方案公开了方法，所述方法用于预防或逆转受试者的脂肪组 织沉积，包括对有需要的受试者施用治疗有效量的本发明公开的化合物。
[0038] 通过参考附图进行的若干实施方案的以下详细描述，本发明上述内容将变得更加 清晰。
[0039] 附图的简要说明
[0040] 图1、2和3是对本发明公开的化合物的合成方案的描述。
[0041] 图4展现了本发明公开的化合物的iNOS抑制作用。#RAW264. 7细胞在LPS(50ng/ ml)和干扰素 γ (10ng/ml)不存在或存在的条件下培养24小时。在用含有适当配体 (IOOnM)的反应混合物替换培养基后确定细胞iNOS的活性。用媒介物或LPS (25mg/kg，ip) 对小鼠进行体内处理，并在6小时后处死小鼠。将自肺制备的粗匀浆与指定的（indicated) 配体一起孵育，并使用基于放射性的测定方法确定iNOS的活性。
[0042] 图5A-5G是曲线图，表示本发明公开的化合物的抗肥胖症和抗糖尿病作用。DIO小 鼠用化合物2 (10mg/kg/天）处理14天。化合物2的处理降低了体重（A)、食物的摄入（B)、 高瘦素血症（C)、肝TG(D)和消除了（abr〇gated)HFD-诱导的葡萄糖耐受不良（E)、抗胰岛 素性（F)和高胰岛素血症（G)。数据表示每组5-6只小鼠的平均值土SEM。*(P < 0. 05)表 示与（Pettersen等.）饮食对照组的显著差异。#表明相对于媒介物处理的HFD组具有的 显著治疗效果（P < 0. 05)。
[0043] 图6展示了本发明公开的化合物的抗糖尿病的作用。ZDF小鼠通过口服强喂媒介 物或化合物2 (10mg/kg/天）7天而进行处理。用化合物2处理防止血糖（A)的连续增加，以 及血浆胰岛素（B)和血浆c肽（C)的平行下降。数据代表每组4-5只小鼠的平均值土SEM。 *(P < 0. 05)，表示与媒介物组的显著差异。
[0044] 图7展示了本发明公开的化合物的抗纤维化作用。通过腹膜内注射CCl4(lml/kg， 稀释的I : 10玉米油）8周、每周2次的处理而实现0：14诱导的肝纤维化。小鼠也以IOmg/ kg/天口服媒介物、利莫那班或化合物2处理4周。值得注意的是，与利莫那班相比，化合 物2在降低a -SMA、前胶原-1和纤连蛋白-1的mRNA(A)方面具有更好的效果，而且如通 过天狼星红和Masson三色染色（B)评定的，在降低肝纤维化方面具有更好的效果。0：14诱 导的免疫反应性的iNOS增加不是被利莫那班（C)而是被化合物2所减弱。数据代表每组 7-8只小鼠的平均值加土SEM。*P < 0. 05是相对于对照组。#表明相对于CCl 4处理的媒介 物组的显著的治疗效果（P < 0. 05)。
[0045] 图8展示了本发明公开的化合物的对AMPK(AMP激活蛋白激酶）的活化。胍和 双胍，例如二甲双胍，作为与它们的AMPK的激活性能相关联的抗糖尿病药剂是有效的 (Hardie等，Chem Biol.2012，19(l)，1222-1236)。在某些实施方案中，通过测定试剂盒 (Cyclex，Nagona，日本），针对对重组人AMPK的活化而筛选含胍的类似物，如图8所示。值 得注意的是，所有的类似物都引起各种程度的AMPK活化，而利莫那班即使在1 μ M的高浓度 下也对AMPK的活性没有影响。
[0046] 图9表示了化合物2在体内的新陈代谢。正常小鼠口服施用10mg/kg的化合物2， Ih后处死小鼠，以通过LC/MS/MS分析母体化合物及其初级代谢物的血浆水平和化学结构。
【具体实施方式】
[0047] 术语
[0048] 以下提供的对术语和方法的解释是为了更好地描述本发明的化合物、组合物和方 法，以及指导本领域技术人员实现本发明公开的内容。可以理解的是，本公开中所使用的术 语的目的仅是描述具体的实施方案和实施例，而不是试图进行限制。
[0049] "酰基"是指具有-C(O)R结构的基团，其中R可以是例如任选取代的烷基、任选取 代的芳基或任选取代的杂芳基。"低级酰基"是含有1到6个碳原子的酰基。
[0050] "酰氧基"是指具有-OC(O)R结构的基团，其中R可以是例如任选取代的烷基、任选 取代的芳基或任选取代的杂芳基。"低级酰氧基"含有1到6个碳原子。
[0051] 本发明使用的"施用"包括通过另一个人对受试者施用或受试者自己施用。
[0052] 术语"脂肪族"的定义包括烷基、烯基、炔基、卤代烷基和环烷基基团。"低级脂肪 族"基团是含有1到10个碳原子的有支链或无支链的脂肪族基团。
[0053] "烷二基"、"环烷二基"、"芳基二基"、"烷芳基二基（alkanearyldiyl) "是指从脂肪 族烃、环脂肪族烃、芳烃和烷芳烃衍生的二价基团。
[0054] "烯基"是指仅含有碳和氢的、并含有1个或多个可以是共轭的或不共轭的双键的 环状、支链或直链基团。烯基基团可以是未被取代的或被取代的。"低级烯基"含1到6个 碳原子。
[0055] 术语"烷氧基"是指直链、支链或环状的烃结构及其组合，其包括1到20个碳原 子，优选1到8个碳原子（称为"低级烷氧基"），更优选1到4个碳原子，并在连接点处含 有氧原子。式-OR表示"烷氧基基团"的例子，其中R可以是烷基基团，其可选择地被烯基、 炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基或杂环烷基团取代。合适的烷氧基基团包括 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、 环己氧基等。
[0056] "烷氧基羰基"是指烷氧基取代的羰基基团在-C(0)0R，其中R代表任选取代的烷 基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或类似部分。
[0057] 术语"烷基"是含有1到24个碳原子的有支链或无支链的饱和烃基团，如甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六 烷基、二十烷基、二十四烷基及其类似物。"低级烷基"基团是含1到6个碳原子的饱和支 链或无支链烃。优选的烷基具有1到4个碳原子。烷基可以是"取代的烷基"，其中一个或 多个氢原子被取代基取代，所述取代基如为卤素、环烷基、烷氧基、氨基、羟基、芳基、烯基或 羧基。例如，低级烷基或（C1-C6)烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁 基、戊基、3-戊基或己基；（C3-C6)环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；(C 3-C6) 环烷基（C1-C6)烷基可以是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙 基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基；（C1-C6)烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基；（C2-C 6)條基 可以是乙烯基、稀丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、1-戊烯基、 2_戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基； (C2-C6)炔基可以是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1- 丁炔基、2- 丁炔基、3- 丁炔基、1-戊 炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己 炔基；（C1-C6)烷酰基可以是乙酰基、丙酰基或丁酰基；卤代（C1-C 6)烷基可以是碘甲基、溴 甲基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2, 2, 2-三氟乙基或五氟乙基；羟基 (C1-C6)烷基可以是羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟丁 基、4-羟丁基、1-羟基戊基、5-羟戊基、1-羟基己基或6-羟基己基；（C1-C6)烷氧基羰基可以 是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基或己氧羰基；(C1-C6)烷 硫基可以是甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基或己硫基；（C2-C6) 烷酰氧基可以是乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基。
[0058] "炔基"是指仅含碳和氢的，而且除非另外特意指出，通常含有1到12个碳原子并 且含有一个或多个三键的环形、支链或直链基团。炔基可以是未取代的或取代的。"低级炔 基"基团含有1至6个碳原子。
[0059] 术语"胺"或"氨基"是指式为-NRR'的基团，其中R和R'可以独立地是氢或烷 基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基基团。例如，"烷基氨基"或"烷 基化的氨基"是指-NRf，其中R或W至少一个是烷基。
[0060] 术语"氨基烷基"是指如上定义的烷基基团，其中至少一个氢原子被氨基基团取代 (例如，-CH2-NH2)。
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