用于口服给予蛋白质的方法和组合物的利记博彩app
【专利说明】
[0001] 本申请是申请号为200980132155. 8,申请日为2009年8月11日，发明名称为"用 于口服给予蛋白质的方法和组合物"的中国专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明提供了包含蛋白质、吸收增强剂和蛋白酶抑制剂的口服组合物及所述组合 物的给药方法。
【背景技术】
[0003] 得益于生物技术的发展，生物活性肽进入医药产业的可行性已显著提高。然而，开 发肽类药物的限制性因素是口服给予时的相对无效性。几乎所有的肽类药物均为肠胃外施 用，但肠胃外施用的肽类药物常与患者的低依从性相关。
[0004] 胰岛素是用于治疗糖尿病患者的药物，并且是胰岛素依赖性糖尿病的唯一治疗方 法。糖尿病的特征是绝对或相对胰岛素缺乏的病理状态，从而导致高血糖，糖尿病是21世 纪人健康的主要威胁之一。预期全球糖尿病人口数量在2010年将达到2. 2亿，在2025年 将达到3亿。I型糖尿病主要由于胰腺不能产生胰岛素而导致。II型糖尿病与机体缺乏对 胰岛素作用的反应相关。
[0005] 在所有糖尿病患者中，约有20% -30%每天使用胰岛素注射以保持其葡萄糖水 平。在所有糖尿病患者中，估计有10%完全依赖于胰岛素注射。
[0006] 目前，注射是给予胰岛素的唯一途径。每天注射胰岛素使患者相当痛苦。已知发 生的副作用，例如注射位点的脂肪营养不良、脂肪萎缩、脂肪增生和偶发性低血糖。此外，皮 下给予胰岛素通常不能提供通常由胰腺通过直接门静脉分泌到肝脏中的胰岛素所提供的 精细、持续的代谢调控。
[0007] 本发明解决了对给予胰岛素和肽，例如胰岛素的替代方案的需求。
【发明内容】
[0008] 在一个实施方式中，本发明提供了包含分子量高至（up to) 100, 000道尔顿的蛋白 质、蛋白酶抑制剂和吸收增强剂的组合物，其中所述吸收增强剂增强蛋白质通过肠粘膜屏 障的吸收。
[0009] 在另一个实施方式中，本发明提供了包含分子量高至100, 000道尔顿的蛋白质、 蛋白酶抑制剂和SNAC或SNAD的组合物。
[0010] 在另一个实施方式中，本发明提供了 口服给予受试者分子量高至100, 000道尔顿 的蛋白质的方法，从而使大部分（substantial fraction)蛋白质在通过受试者的肠粘膜屏 障吸收后保持其活性，所述方法包括口服给予受试者包含蛋白质、蛋白酶抑制剂和吸收增 强剂的药物组合物，其中所述吸收增强剂增强蛋白质通过肠粘膜屏障的吸收。
[0011] 在另一个实施方式中，本发明提供了治疗受试者糖尿病的方法，包括口服给予受 试者包含胰岛素、艾塞那肽（Exenatide)或其组合以及蛋白酶抑制剂和吸收增强剂的药物 组合物，其中吸收增强剂增强蛋白质通过肠粘膜屏障的吸收，从而治疗糖尿病。
【附图说明】
[0012] 图1是显示在使用本发明的制剂治疗后血糖水平变化的一组柱形图。
[0013] 图2是显示在使用本发明的制剂治疗后血C-肽水平的变化。
【具体实施方式】
[0014] 本发明提供了包含蛋白质、蛋白酶抑制剂和吸收增强剂的组合物和方法。在另一 个实施方式中，本发明提供了包含分子量高至100, 〇〇〇道尔顿的蛋白质、蛋白酶抑制剂和 吸收增强剂的组合物和方法。在另一个实施方式中，所述吸收增强剂增强蛋白质通过肠粘 膜屏障的吸收。在另一个实施方式中，所述吸收增强剂增强分子量高至100, 〇〇〇道尔顿的 蛋白质通过肠粘膜屏障的吸收。
[0015] 在另一个实施方式中，本发明的组合物包含活性剂、蛋白酶抑制剂和载体。在另 一个实施方式中，本发明的组合物用于递送各种蛋白质通过各种生物、化学和物理屏障， 且特别适用于递送易受环境降解的蛋白质。在另一个实施方式中，本发明的组合物用于递 送活性蛋白质通过各种生物、化学和物理屏障，且特别适用于递送易受环境降解的活性蛋 白质。在另一个实施方式中，所述组合物包含活性蛋白质、SNAC、蛋白酶抑制剂和EDTA或 Na-EDTA。在另一个实施方式中，所述组合物包含活性蛋白质、SNAC、蛋白酶抑制剂和ω-3 脂肪酸。在另一个实施方式中，所述组合物包含活性蛋白质、SNAC、蛋白酶抑制剂、EDTA或 Na-EDTA和ω-3脂肪酸。在另一个实施方式中，本文所述的组合物为口服药物组合物。在 另一个实施方式中，本文所述的组合物为包封的口服药物组合物。在另一个实施方式中，本 文所述的组合物为液体口服剂型。在另一个实施方式中，本文所述的组合物为干口服剂型 (片剂等）。
[0016] 在另一个实施方式中，本发明的蛋白质具有1，000-5, 000道尔顿的分子 量。在另一个实施方式中，本发明的蛋白质具有5,000-10,000道尔顿的分子量。在 另一个实施方式中，本发明的蛋白质具有10,000_20,000道尔顿的分子量。在另一个 实施方式中，本发明的蛋白质具有20, 000-30, 000道尔顿的分子量。在另一个实施 方式中，本发明的蛋白质具有40, 000-50, 000道尔顿的分子量。在另一个实施方式 中，本发明的蛋白质具有50, 000-60, 000道尔顿的分子量。在另一个实施方式中，本 发明的蛋白质具有60, 000-70, 000道尔顿的分子量。在另一个实施方式中，本发明 的蛋白质具有70, 000-80, 000道尔顿的分子量。在另一个实施方式中，本发明的蛋 白质具有80, 000-90, 000道尔顿的分子量。在另一个实施方式中，本发明的蛋白质 具有90, 000-100, 000道尔顿的分子量。在另一个实施方式中，本发明的蛋白质具有 100, 000-150, 000道尔顿的分子量。
[0017] 在另一个实施方式中，本发明的蛋白质具有1-50千道尔顿（kDa)的分子量（MW)。 在另一个实施方式中，MW为l_45kDa。在另一个实施方式中，MW为l-40kDa。在另一个实 施方式中，MW为l-35kDa。在另一个实施方式中，MW为l-30kDa。在另一个实施方式中，MW 为l-25kDa。在另一个实施方式中，MW为l-20kDa。在另一个实施方式中，MW为10-50kDa。 在另一个实施方式中，MW为15_50kDa。在另一个实施方式中，MW为20-50kDa。在另一个 实施方式中，MW为25-50kDa。在另一个实施方式中，MW为30-50kDa。在另一个实施方式 中，MW为35-50kDa。在另一个实施方式中，MW为Ι-lOOkDa。在另一个实施方式中，MW为 l-90kDa。在另一个实施方式中，MW为l-80kDa。在另一个实施方式中，MW为l-70kDa。在 另一个实施方式中，MW为l_60kDa。在另一个实施方式中，MW为10-100kDa。在另一个实 施方式中，MW为15-100kDa。在另一个实施方式中，MW为20-100kDa。在另一个实施方式 中，MW为25-100kDa。在另一个实施方式中，MW为30-100kDa。在另一个实施方式中，MW为 10-80kDa。在另一个实施方式中，MW为15-80kDa。在另一个实施方式中，MW为20-80kDa。 在另一个实施方式中，MW为25-80kDa。在另一个实施方式中，MW为30-80kDa。每种可能性 代表本发明的单独实施方式。
[0018] 在另一个实施方式中，MW小于20kDa。在另一个实施方式中，MW小于25kDa。在另 一个实施方式中，MW小于30kDa。在另一个实施方式中，MW小于35kDa。在另一个实施方 式中，MW小于40kDa。在另一个实施方式中，MW小于45kDa。在另一个实施方式中，MW小于 50kDa。在另一个实施方式中，MW小于55kDa。在另一个实施方式中，MW小于60kDa。在另 一个实施方式中，MW小于65kDa。在另一个实施方式中，MW小于70kDa。在另一个实施方 式中，MW小于75kDa。在另一个实施方式中，MW小于80kDa。在另一个实施方式中，MW小于 85kDa。在另一个实施方式中，MW小于90kDa。在另一个实施方式中，MW小于95kDa。在另 一个实施方式中，MW小于l〇〇kDa。
[0019] 在另一个实施方式中，本发明的蛋白质是胰岛素。在另一个实施方式中，本发明方 法和组合物的胰岛素是人胰岛素。在另一个实施方式中，所述胰岛素是重组胰岛素。在另 一个实施方式中，所述胰岛素是重组人胰岛素。在另一个实施方式中，所述胰岛素是牛胰岛 素。在另一个实施方式中，所述胰岛素是猪胰岛素。在另一个实施方式中，所述胰岛素是鲸 胰岛素。在另一个实施方式中，所述胰岛素是胰岛素的金属络合物（例如，胰岛素的锌络合 物，鱼精蛋白锌胰岛素或球蛋白锌胰岛素）。
[0020] 在另一个实施方式中，所述胰岛素是内源性胰岛素。在另一个实施方式中，所述胰 岛素是速效膜岛素。在另一个实施方式中，所述膜岛素是慢膜岛素 （lente insulin)。在另 一个实施方式中，所述胰岛素是半慢胰岛素。在另一个实施方式中，所述胰岛素是特慢胰岛 素。在另一个实施方式中，所述胰岛素是NPH胰岛素。在另一个实施方式中，所述胰岛素是 甘精胰岛素。在另一个实施方式中，所述胰岛素是赖脯胰岛素。在另一个实施方式中，所述 胰岛素是门冬胰岛素。在另一个实施方式中，所述胰岛素是上述类型胰岛素中任意两种或 多种的组合。在另一个实施方式中，所述胰岛素是本领域中已知的任意其他类型的胰岛素。 每种可能性都代表本发明的单独实施方式。
[0021] 在另一个实施方式中，本发明方法和组合物中使用的胰岛素的量在人中是0. 5-3 单位（u)/kg。在另一个实施方式中，用于计量本发明方法和组合物中胰岛素的单位是USP 胰岛素单位。在一个实施方式中，用于计量胰岛素的单位是毫克。在另一个实施方式中，一 个国际单位（IU)的胰岛素等于45. 5mg胰岛素。
[0022] 在另一个实施方式中，胰岛素的量为0. Ι-lu/kg。在另一个实施方式中，胰岛素的 量为0. 2-lu/kg。在另一个实施方式中，胰岛素的量为0. 3-lu/kg。在另一个实施方式中， 胰岛素的量为〇. 5-lu/kg。在另一个实施方式中，胰岛素的量为0. l-2u/kg。在另一个实施 方式中，胰岛素的量为〇. 2-2u/kg。在另一个实施方式中，胰岛素的量为0. 3-2u/kg。在另 一个实施方式中，胰岛素的量为0. 5-2u/kg。在另一个实施方式中，胰岛素的量为0. 7-2u/ kg。在另一个实施方式中，胰岛素的量为l_2u/kg。在另一个实施方式中，胰岛素的量为 1.2-2u/kg。在另一个实施方式中，胰岛素的量为l-1.2u/kg。在另一个实施方式中，胰岛 素的量为1-1. 5u/kg。在另一个实施方式中，胰岛素的量为1-2. 5u/kg。在另一个实施方式 中，胰岛素的量为l_3u/kg。在另一个实施方式中，胰岛素的量为2-3u/kg。在另一个实施 方式中，胰岛素的量为l_5u/kg。在另一个实施方式中，胰岛素的量为2-5u/kg。在另一个 实施方式中，胰岛素的量为3-5u/kg。
[0023] 在另一个实施方式中，胰岛素的量为0. lu/kg。在另一个实施方式中，胰岛素的量 为0. 2u/kg。在另一个实施方式中，胰岛素的量为0. 3u/kg。在另一个实施方式中，胰岛素 的量为〇. 4u/kg。在另一个实施方式中，胰岛素的量为0. 5u/kg。在另一个实施方式中，胰 岛素的量为〇. 6u/kg。在另一个实施方式中，胰岛素的量为0. 8u/kg。在另一个实施方式 中，胰岛素的量为lu/kg。在另一个实施方式中，胰岛素的量为1.2u/kg。在另一个实施方 式中，胰岛素的量为1.4u/kg。在另一个实施方式中，胰岛素的量为1.6u/kg。在另一个实 施方式中，胰岛素的量为1.8u/kg。在另一个实施方式中，胰岛素的量为2u/kg。在另一个 实施方式中，胰岛素的量为2. 2u/kg。在另一个实施方式中，胰岛素的量为2. 5u/kg。在另 一个实施方式中，胰岛素的量为3u/kg。
[0024] 在另一个实施方式中，胰岛素的量为1-lOu。在另一个实施方式中，胰岛素的量为 2-10u。在另一个实施方式中，胰岛素的量为3-10u。在另一个实施方式中，胰岛素的量为 5-10u。在另一个实施方式中，胰岛素的量为l-20u。在另一个实施方式中，胰岛素的量为 2-20u。在另一个实施方式中，胰岛素的量为3-20u。在另一个实施方式中，胰岛素的量为 5-20u。在另一个实施方式中，胰岛素的量为7-20u。在另一个实施方式中，胰岛素的量为 10-20U。在另一个实施方式中，胰岛素的量为12-20U。在另一个实施方式中，胰岛素的量为 l〇-12u。在另一个实施方式中，胰岛素的量为l〇-15u。在另一个实施方式中，胰岛素的量为 l〇-25u。在另一个实施方式中，胰岛素的量为10-30u。在另一个实施方式中，胰岛素的量为 20-30U。在另一个实施方式中，胰岛素的量为10-50U。在另一个实施方式中，胰岛素的量为 20-50U。在另一个实施方式中，胰岛素的量为30-50U。在另一个实施方式中，胰岛素的量 为20-lOOu。在另一个实施方式中，胰岛素的量为30-lOOu。在另一个实施方式中，胰岛素 的量为100-150u。在另一个实施方式中，胰岛素的量为100-250U。在另一个实施方式中， 胰岛素的量为100-300U。在另一个实施方式中，胰岛素的量为200-300U。在另一个实施方 式中，胰岛素的量为100-500U。在另一个实施方式中，胰岛素的量为200-500U。在另一个 实施方式中，胰岛素的量为300-500U。在另一个实施方式中，胰岛素的量为200-1000U。在 另一个实施方式中，胰岛素的量为300-1000U。
[0025] 在另一个实施方式中，胰岛素的量为lu。在另一个实施方式中，胰岛素的量为2u。 在另一个实施方