包含手性异构化合物的赖氨酸维生素的药物组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供预防或治疗促进正常生长发育或 L-赖氨酸缺乏的患者补充L-赖氨酸、或代谢性酸中毒、高氯血症但需要补赖氨酸等的包含 手性异构化合物的赖氨酸维生素药物组合物或复方赖氨酸的药物组合物及其制备和用途。
【背景技术】
[0002] 赖氨酸属碱性氨基酸，有DL-赖氨酸、D-赖氨酸、L-赖氨酸三种基本形式，L-赖 氨酸是人体必须8种氨基酸之一，L-赖氨酸为合成肉碱提供结构组分，而肉碱会促使细胞 中脂肪酸的合成。特别是在儿童发育期、病后恢复期、妊娠授乳期，对L-赖氨酸的需要量更 高。由于在大米、玉米等食物中含量较低，容易造成人体缺乏，被称为"第一缺乏氨基酸"。
[0003] L-赖氨酸缺乏会引起发育不良、食欲不振、体重减轻、负氮平衡、低蛋白血症、牙 齿发育不良、贫血、酶活性下降及其它生理机能障碍。L-赖氨酸有提高智力、促进生长、增 强体质；增进食欲、改善营养不良状况；改善失眠，提高记忆力；帮助产生抗体、激素和酶， 提高免疫力、增加血色素；帮助钙的吸收，治疗防止骨质疏松症和佝偻病；帮助神经组织修 复，促进神经细胞再生，提高中枢神经组织功能的作用。赖氨酸能提高血脑屏障通透性，有 助于药物进入脑细胞内，临床用作治疗颅脑外伤、慢性脑组织缺血、缺氧性疾病的脑保护 剂，或对其他脑病的辅助治疗，也可用于L-赖氨酸缺乏引起的小儿食欲不振、营养不良及 脑发育不全（刘晓岚，等，L-赖氨酸的医药应用新进展，中华现代内科学杂志，2006(3)8: 923-924)〇
[0004] 维生素 B1是人体能量代谢和糖代谢所必需的，在体内促进三羧酸循环，产生ATP， 也是维持心脏，神经及消化系统正常功能所必需的。
[0005] 维生素 B2可转化为黄素单核苷酸和黄素二核苷酸，均为组织呼吸的重要辅酶，并 可激活维生素 B6，是人体脂肪和糖代谢的必需物质，参与体内许多氧化还原反应和糖、蛋白 质及脂肪的代谢，维持眼正常视觉功能。
[0006] 维生素4在体内与ATP经酶作用生成具有生理活性的磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺， 也可用作动脉硬化、秃头、胆固醇过高、膀胱炎、低血糖症、精神障碍、癞皮病及其他营养不 良症等的辅助治疗。
[0007] D-泛酸是辅酶A的前体，参与蛋白质、脂肪、糖在体内的新陈代谢。身体的每一个 细胞都需要泛酸，否则无法将糖或脂肪转化为能量，也无法利用对氨基苯甲酸及胆碱。缺乏 泛酸时，肾上腺特别容易受损，肿大或出血，无法分泌可的松及其他激素。在任何一种压力 下，如疾病、伤害、药物副作用、烫伤、外科手术、情绪低落等，需要更多的激素时，对泛酸的 需要量也相应增加。哺乳动物和人体缺乏泛酸会导致生长停止、体重减少、突然死亡、皮肤、 毛发障碍、神经系统障碍、肝功能障碍等症状。老鼠缺乏泛酸而受到细菌感染的严重程度， 与缺乏的时间长短成正比。当人们受到传染病的威胁，而肾上腺功能正常时，扁桃腺、淋巴 腺等会缩小，只有在缺乏泛酸及其他营养素，导致肾上腺衰竭、扁桃腺及淋巴腺肿大，才会 真正感染疾病。泛酸对人体有非常重要的保护作用还体现在，防止体内的蛋白质遭到破坏， 防止血糖浓度及血压下降，避免骨骼中的钙流失等。然而，泛酸由于其手性异构体不同，有 消旋体和两种旋光异构体三种不同的化合物实体，两种异构体即右旋异构体D-泛酸和左 旋异构体L-泛酸，但只有右旋-泛酸，即D-泛酸才有生物活性，L-型则完全没有生物活性， 消旋体中只有D-泛酸才有生物活性（王晞东，等，泛酸和泛酸钙，兽药饲料添加剂，1997,6， 21-22)〇
[0008] 锌是生物体内不可缺少的微量元素，参与体内许多酶的合成，具有重要的生理调 节功能。在组织呼吸中，锌对蛋白质的合成、红细胞膜和造血过程均有重要作用。锌能与 硫醇结合，阻断硫醇与铁结台，抑制铁的催化氧化反应和形成自由基，锌也能抑制脂肪的过 氧化作用，稳定细胞膜使之对自由基的攻击更具抵抗力，因此，锌不但对细胞生长而且对细 胞的保护具有重要意义（吴中，锌制剂的临床应用，实用医学杂志，1999年第15卷第7期， P587-588)〇
[0009]目前，公开的文献报道了维生素赖氨酸的组合物制剂（文献：复方盐酸赖氨酸片， 国家标准WS-10001-(HD-0845)-2002)，主要用于促进幼儿、儿童正常生长发育及年老体弱 者的营养补充。口服。一岁以下一次1片；一岁以上，一次2片，一日3次，嚼服或研碎后加 入饮料或牛奶中服用。
[0010] 但尚未有公开文献报道L-盐酸赖氨酸L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或 L-赖氨酸的维生素赖氨酸的组合物，也尚无文献报告单位制剂中高含量的组合物或新的高 重量构成的组合物等。现有技术的制剂存在诸多不足，其盐酸赖氨酸中含有一半的D-赖氨 酸和L-赖氨酸，仅L-赖氨酸才易被机体吸收利用，对人体具有较大的利用价值，而D-赖氨 酸不易被人体吸收利用；虽然目前也公开报道名称限定为单一光学异构体的L-赖氨酸盐 酸盐颗粒剂，但仅限于单一组分给药。此外，现有技术中维生素赖氨酸颗粒剂也存在在某些 情况下并不适于高血氯、酸中毒及肾功能不全等的患者，特别在事先未知或难以知道的情 况下服用可能带来不良后果；并且目前的制剂中并未限定使用L-赖氨酸，这使得制剂的质 量或营养或治疗价值或受到限制或不能处于优化状态；再者，目前的组合物在增大一倍剂 量单位时的制剂中，增加一半不易被吸收利用的D-赖氨酸，一个单位剂量越大，服用时间 越长，浪费越大。这使得在制造、服用方便上、运输和包装上也存在问题或也不能尽适于临 床应用，更不利于节约人力资源和建设资源节约型社会，这种不利情况许多年来一直被无 视和加以改进，多余的包装并给环境保护增加压力，却尚未见突破旧的框架。【高血氯症或 高氯血症或酸中毒等方面的参考文献：文献1、李兆全，颅内血肿术后并发高钠血症12例临 床分析，实用神经疾病杂志，2005年05期，p. 44-45 ;文献2、张学军，陈志琴，李华，脑出 血后高钠高氯血症的临床研宄，中风与神经疾病杂志，2007年第24卷第5期，p. 609-611 ; 文献3、季海明，11例重型颅脑伤合并高血糖，高血钠，高血氯诊治体会，江苏临床医学 杂志，1998年第2卷第6期，p. 505,507 ;文献4、吴家斌，舒贵扬，陈友明，衣利，林苗；纠正 酸中毒在慢性肾功能衰竭治疗中的意义探讨，福建医药杂志，2006年02期，p40-41 ;文献 5、张瑶苹，赖永洪；阴离子间隙在儿科疾患中的分析与应用，广州医学院学报，1990,（3) :p 67-69】。
【发明内容】
[0011] 本发明所涉及的是包括手性异构化合物的复方赖氨酸药物组合物或维生素赖氨 酸的药物组合物及其制备和用途，具体涉及的是预防或治疗锌或赖氨酸缺乏、促进幼儿、儿 童正常生长发育及年老体弱者的营养补充的药物及其制备和用途。
[0012] 本发明的维生素赖氨酸的组合物：一个单位剂量或单位制剂的该组合物中主药 组分的重量或重量比为：L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物180~220mg或L-醋酸赖氨酸或 醋酸赖氨酸或其溶剂化合物203. 249~248. 415mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物 144. 068~176. 08mg，维生素&或其溶剂化合物2. 7~3. 3mg，维生素 B 2或其溶剂化合物 1. 2~I. 8mg，维生素^或其溶剂化合物0. 16~0. 24mg，D-泛酸钙或D-泛酸钙2水合物 0. 8~I. 2mg，葡萄糖酸锌或葡萄糖酸锌3水合物5. 04~7. 56mg ;或者上述各主药组分的 0. 5~2倍；其中，各个主药组分的溶剂化合物折合为相应的无溶剂化合时计算重量，例如： L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素&或维生素 B 2或维生素 B 6或 葡萄糖酸锌或D-泛酸钙的溶剂化合均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量，溶剂化合 物包括水合物。
[0013] 进一步，本发明的维生素赖氨酸的组合物：一个单位剂量或单位制剂的该组合物 中主药组分的重量或重量比为：L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物180~220mg或L-醋酸赖氨 酸或醋酸赖氨酸或其溶剂化合物203. 249~248. 415mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化 合物144. 068~176. 08mg，维生素&或其溶剂化合物2. 7~3. 3mg，维生素 B 2或其溶剂化 合物1. 2~I. 8mg，维生素^或其溶剂化合物0. 16~0. 24mg，D-泛酸钙或D-泛酸钙2水 合物0. 8~I. 2mg ;或者上述各主药组分的0. 5~2倍；以及药学上可接受的一种或多种辅 料或载体；其中，各个主药组分的溶剂化合物折合为相应的无溶剂化合时计算重量，例如： L