用于治疗和预防登革热病毒感染的噻吩并吡啶衍生物的利记博彩app
【专利说明】
[0001] 本申请为国际申请PCT/US2010/025183于2011年10月13日进入中国国家阶段、 申请号为201080016715. 6、发明名称为"用于治疗和预防登革热病毒感染的噻吩并吡啶衍 生物"的分案申请。
[0002] 相关申请的夺叉引用
[0003] 本申请要求2009年2月27日提交的美国临时专利申请No. 61/156, 132的优先权 和权益，其公开内容在此以其全文引为参考。
技术领域
[0004] 本发明涉及噻吩并吡啶衍生物和类似物以及含有它们的组合物的应用，用于治疗 或预防与黄病毒科相关的病毒性疾病例如登革热、黄热病、西尼罗病、圣路易斯脑炎、丙型 肝炎、墨莱溪谷脑炎和日本脑炎。
【背景技术】
[0005] 登革热（DF)是由四种密切相关的病毒血清型（DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4)之 一引起的急性热病。登革热根据其临床特征被分为经典登革热或更严重的形式登革出血 热综合征（DHF)和登革热休克综合征（DSS)。从一种血清型感染恢复将产生对该特定血清 型的终生免疫，但针对任何其他血清型仅提供短期和有限的保护（32)。登革热病毒是黄病 毒（Flavivirdae)科的成员，该科是包膜的正义RNA病毒，其人类病原体还包括西尼罗病毒 (WNV)、黄热病病毒（YFV)、日本脑炎病毒（JEV)和蜱传脑炎病毒（TBEV)等。登革热通过被 感染的埃及伊蚊（Aedes aegypti)的叮咬传播，所述埃及伊蚊发现在世界的热带和亚热带 地区。
[0006] 每年，登革热的地区性流行都造成大量发病和死亡、社会混乱以及受影响的 社会在医疗保险和蚊虫控制方面的经济负担。登革热被世界卫生组织（World Health Organization) (WHO)认为是最重要的节肢动物传播的病毒疾病，在世界范围内每年估计有 5千万例登革热感染，包括500, 000例DHF和24, 000例死亡（32, 33)。WHO估计，世界人口 的40% (25亿人）处于DF、DHF和DSS的风险中（32)。登革热也是NIAID A类病原体，就 生物防御来说，代表了对美国海外部队的重要威胁。随着过去25年中严重疾病的急剧增 加，包括在古巴和委内瑞拉的大流行和在德克萨斯和夏威夷的爆发（4)，登革热成为新出现 的对北美洲的威胁。控制蚊虫媒介的失败和长途旅行的增加，对于登革热疾病的增加和传 播有贡献。登革热病毒作为病毒性出血热病毒的特征（节肢动物传播，广泛传播，能够诱导 大量细胞损伤并引发免疫应答，其可能导致严重出血、休克和死亡）使得该病毒对于部署 在世界各地的军事人员以及前往热带地区的旅行者来说是，具有独特的威胁。为登革热所 引起的生物防御和公共卫生两方面的挑战进行准备，需要开发新的疫苗和抗病毒疗法。
[0007] 登革热病毒引起的几种疾病具有逐渐增加的严重性，其部分由以前被不同血清型 病毒的感染所决定。经典登革热（DF)始于被感染的蚊子叮咬后3-8天，其特征为突发发热、 头痛、背痛、关节痛、麻瘆样皮瘆以及恶心和呕吐（20)。由于这些症状，DF通常被称为"断 骨（breakbone)"热。疾病通常在两周后消散，但是伴有虚弱和抑郁的延长的恢复也是常见 的。疾病的更严重形式登革出血热（DHF)与登革热具有相似的疾病发作和早期阶段。但是， 在发作后不久，疾病表现出高热、肝增大和由血管渗透性引起的出血现象例如从鼻、口和内 部器官流血的特征（33)。在登革热休克综合征（DSS)中，发生由血浆渗漏引起的循环衰竭 和血量减少性休克，并且在没有替换血浆的情况下可能在12-24小时内导致死亡（33)。不 进行治疗的话，DHF/DSS的病例致死率可以高达20%。在许多国家中，DHF已成为儿童中 住院治疗和死亡的主要原因，据估计每年有500, 000例需要住院治疗，病例致死率约为5% (32)。
[0008] DHF/DSS的致病机理仍在研宄中，但据认为部分是由于病毒在巨噬细胞中的复制 被异型抗体增强，其被称为抗体依赖性增强（ADE) (8)。在被不同血清型的登革热病毒二次 感染期间，非中和性交叉反应抗体形成病毒-抗体复合物，其被吸收到单核细胞和朗格汉 斯细胞（树突状细胞）中，并增加了被感染细胞的数量（7)。这导致细胞毒性淋巴细胞的活 化，其能够引起DHF和DSS特征性的血浆渗漏和出血特点（20)。这种感染的抗体依赖性增 强是为何开发成功的疫苗被证明是如此困难的一个原因。尽管不太常见，但在初次感染后 也可能发生DHF/DSS (29)，因此相信病毒毒力（15)和免疫活化也对疾病的发病机理有贡献 (25) 〇
[0009] 登革热在非洲、美洲、东地中海、东南亚和西太平洋地区的100多个国家是常发地 方病。在流行期间，发病率可以高达易感人群的80-90%。所有四种病毒亚型都在世界各 地出现，疾病病例的数量以及爆炸性爆发的数量不断增加。例如在2002年，仅在美洲就有 1，015, 420例登革热报告病例，其中有14, 374例是DHF，其超过1995年在美洲报告的登革 热病例数量的三倍（23)。
[0010] 登革热病毒的基因组长度约为llkb，由线性单链感染性正义RNA构成，其翻译成 单个长的多蛋白（综述在（27)中）。基因组由7个非结构（NS)蛋白基因和编码核衣壳蛋 白（C)、膜结合蛋白（M)和包膜蛋白（E)的3个结构蛋白基因构成。非结构蛋白参与病毒 RNA复制（31)、病毒组装和疾病的炎性组分（18)。结构蛋白主要参与病毒粒子形成（21)。 前体多蛋白被细胞的蛋白酶切割以将结构蛋白分开（17)，而病毒编码的蛋白酶切开多蛋白 的非结构区（6)。基因组被加帽，并且在3'末端没有poly(A)尾巴，而是具有基因组RNA的 稳定性和复制所需的稳定的茎环结构（3)。病毒通过E蛋白与细胞受体结合并经历受体介 导的胞吞作用，随后在溶酶体中进行低PH融合（19)。然后病毒的基因组脱衣壳并翻译成病 毒前体多蛋白。转录同时或转录后的蛋白水解加工将结构蛋白与非结构蛋白分开。RNA依 赖性RNA聚合酶与辅因子一起合成负链RNA，其用作模板合成后代正链RNA (24)。病毒的复 制是膜结合性的（1，30)。复制后，基因组被壳体包裹，并且被脂质包膜围绕的未成熟的病毒 出芽到细胞腔中（9)。包膜蛋白被糖基化，并且成熟病毒被释放到细胞外。病毒生命周期中 的重要阶段或过程将成为抗病毒药物进行抑制的可能靶点，其包括病毒通过E蛋白与细胞 的结合、病毒摄入到细胞中、加帽机制、病毒的蛋白酶、病毒的RNA依赖性RNA聚合酶和病毒 的解旋酶。
[0011]目前，登革热病毒相关疾病的管理仅仅依靠媒介控制。没有用于登革热治疗或预 防的已批准的抗病毒剂或疫苗。利巴韦林、一种鸟苷类似物，已显示处有效对抗多种RNA病 毒感染，并在组织培养物中通过抑制登革热病毒的2' -0-甲基转移酶NS5结构域起到抗登 革热病毒作用（2, 10)。然而，在小鼠模型（14)或恒河猴模型（16)中，利巴韦林没有显示出 针对登革热病毒的保护作用，相反它诱导贫血和血小板增多症。尽管目前没有可用的已批 准疫苗，但多价登革热疫苗已在人类中显示出一些有限的潜力（5, 11，12, 26)。然而，由于存 在四种各自都能引起疾病的不同病毒血清型，疫苗开发是困难的。疫苗开发还面临ADE的 挑战，其中针对病毒不同毒株的不相等的保护作用可能事实上增加更严重疾病的风险。因 此，对于靶向所有登革热病毒血清型的抗病毒药物存在着需求。在登革热病毒感染早期给 药抑制病毒复制的抗病毒药物，将阻止与DHF相关的高病毒载量，并成为疾病的治疗和预 防中的有吸引力的策略。可以在到登革热流行地区旅行之前给药抑制病毒复制的抗病毒药 物以预防得病，或者对于以前已暴露于登革热的人，能够防止被另一种血清型的病毒感染 并降低威胁生命的DHF和DSS的机会。使用抗病毒药物也将通过为可能由针对不同血清型 的不相等的免疫保护而产生的并发症提供治疗工具，来协助疫苗开发。尽管成功的疫苗可 能是有效生物防御的关键组分，但典型的免疫性发生的延迟、潜在的副作用、成本、以及与 进行大规模平民免疫接种以对抗低威胁性风险因素相关的后勤，建议全面的生物防御应包 括独立的快速响应要素。因此，对于开发安全有效的产品以针对黄病毒感染提供保护，仍存 在着迫切需求。
【发明内容】
[0012] 本发明提供了一种药物组合物，其包含可药用载体和下面通式I的化合物或其可 药用盐：
[0013]
【主权项】
1. 药物组合物，其包含可药用载体和下面通式II的化合物或其可药用盐：
其中X选自0、S或N-R'，其中R'选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷 基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷 氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基和取代的氨甲酰基； B是N或C-R2,其中R2选自氢、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、 芳基烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基氧基、芳基酰基氧基、杂芳基 醜基氧基、烷基横醜基氧基、芳基横醜基氧基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、氣基、烷基氣基、 二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、酰基氨基、芳基酰基氨基、 杂芳基酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷基亚 硫酰基、芳基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、羧基、烷 氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、卤素、氰基、异氰基和硝 基； G 选自 _C( = 0)-、-C( = S)-、-S( = 0)2-和-C( = NR5)-，其中 R5选自氢、烷基、烯基、 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨 基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基和取代的 氨甲酰基，或R 5和R6或R7与它们所连接的氮原子以及G的碳一起，或R5和R 8或R9与它们 所连接的氮原子以及G的碳和含有X的5元环的两个碳一起，可以形成取代的或未取代的 环，该环可以与芳香族或脂肪族的环稠合； R6、R7、R8和R9独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基、杂芳 基、酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、磺酰基、氨基磺酰基、取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、环 烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨甲酰基和取代的氨甲酰基；或R 6或R7和R5与它们所连接的氮 原子以及G的碳一起，或R8或R 9和R 5与它们所连接的氮原子以及G的碳和含有X的5元 环的两个碳一起，或R6或R 7和R8或R9与它们所连接的氮原子以及G的碳或硫和含有X的 5元环的两个碳一起，或R 6和R7与它们所连接的氮原子一起，或R8和R9与它们所连接的氮 原子一起，可以形成取代的或未取代的环，该环可以与芳香族或脂肪族的环稠合；并且
是含有一个或多个选自N、0和S的杂原子的7或8元环，或是可以任选含有一个或多 个选自N、0和S的杂原子的4元环，该环可以是取代或未