一种中药组合物在制备保护胰岛功能药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物应用领域，具体涉及一种中药组合物的用途。
【背景技术】
[0002] 胰岛微循环作为胰岛内结构和功能不可或缺的组成部分，不仅为胰岛内分泌细胞 输送氧气和营养物质，同时使胰岛能够迅速感知体内代谢环境的变化，通过胰岛内血管系 统将分泌的各种内分泌激素经血液循环运送至相应靶组织以调节机体代谢平衡。对糖尿病 动物模型的研究中发现，胰岛血管系统存在多种形式的形态和功能异常，包括胰岛内皮细 胞数目减少、内皮结构破坏以及胰岛内出血等，提示胰岛微血管在糖尿病的发生发展中发 挥着重要作用。研究显示通过某些药物，如ACEI、ARB或PPAR-γ激动剂等通过增加胰岛内 皮细胞数目及微血管密度，显著改善胰岛微循环及胰岛功能，将可能成为保护或改善胰岛 功能的新途径。
[0003] 近年来胰岛微循环病变在2型糖尿病发病中的重要作用逐渐为人们所重视。研究 发现糖尿病早期为了代偿机体对胰岛β细胞功能需求的增加，胰岛微循环呈现高灌注状 态，继而出现毛细血管内高压、血管内皮损伤及胰岛缺血，最终导致胰岛β细胞凋亡，这一 过程贯穿于2型糖尿病的发生发展过程。因此，若能通过保护胰岛微循环从而改善胰岛功 能将有可能延缓糖尿病发展进程，并为糖尿病治疗提供新的途径。
[0004] 胰岛内存在丰富的微血管结构，每个胰岛由1飞条动脉供应血液，形成肾小球样 的毛细血管网，对维持胰岛β细胞的存活及功能起着重要作用。研究发现早在高血糖出现 之前胰岛微血管病变已经存在，并随着病情不断进展与β细胞发生持续并行性功能减退， 最终导致高血糖发生。而导致糖尿病胰岛血管系统病变的主要原因包括血管内皮细胞数量 减少、内皮结构破坏及胰岛内出血。胰岛血管内皮细胞作为胰岛微循环的重要组成成分，具 有独特的窗孔样结构，不仅为胰岛内分泌细胞提供必需的氧气及营养物质，并通过其表达 受体及分泌的多种活性物质对胰岛微血管形成、内分泌细胞发育、胰岛炎性反应、胰岛血供 以及移植胰岛再血管化等发挥重要的调节作用。2型糖尿病病程中糖代谢和脂代谢紊乱同 时存在并贯穿始终，研究发现持续性高糖可促进胰岛内皮细胞凋亡，其作用机制可能与氧 化应激、细胞内Ca 2+浓度的变化、线粒体功能紊乱及凋亡途径激活有关。同时在长期高脂作 用下活性氧簇生成增多，血管内皮细胞通透性及粘附分子表达增加，NO合成及释放减少，从 而导致内皮细胞损伤和凋亡。本研究结果显示，与正常组相比，糖尿病模型组存在明显糖脂 代谢紊乱，空腹血糖、总胆固醇及甘油三酯水平显著升高，血清中反映抗氧化能力的SOD活 力明显降低，脂质过氧化分解产物MDA含量升高，血管舒张因子NO释放减少。与此同时，模 型组胰岛内微血管数量减少，且电镜下血管内皮亦发生显著病理变化，血清胰岛素及胰岛 内胰岛素表达明显降低。提示由于糖脂代谢紊乱导致活性氧大量生成，氧自由基清除障碍， 抗氧化应激能力降低，引起胰岛内微血管舒张功能障碍、内皮结构损伤及微血管数量减少， 并进一步影响胰岛功能。
[0005] VEGF-A是参与调节胰岛血管生成的重要因素，持续高血糖能够促进胰岛内皮和 β细胞分泌VEGF-A，即使胰岛功能衰竭仍能维持高分泌水平，并最终引起胰岛内皮破坏及 胰岛功能衰竭。这种情况也同样出现在与胰岛具有类似微血管结构的肾脏，高糖能够促进 肾脏内VEGF-A表达，引起肾小球结构及功能改变，并最终导致糖尿病肾病发生。因此，抑 制VEGF-A过度表达成为胰岛和肾脏微血管保护的有效途径之一。Flk-I (VEGFR2)和巢蛋 白（Nestin)分别作为VEGF-A信号通路中的主要受体和胰岛内皮细胞的标志物，在胰岛血 管内皮细胞高表达。研究显示非肥胖自发性2型糖尿病GK大鼠的新生子代在出生后7天 即表现出血管生成相关基因下调，并伴有血管内皮标志物Nestin和血管性血友病因子表 达下降。同样的，12周龄糖尿病ZDF大鼠也表现出胰岛nestin+细胞数量减少，并伴随胰岛 功能衰竭阳性细胞数量持续下降，Nestin和Flk-I mRNA表达与同龄正常对照组相比显著 下降。本研究结果与上述结论一致，结果显示模型组胰岛血管内皮标志物Nestin及血管生 成相关因子Flk-I mRNA表达减少，VEGF-A mRNA表达增加，提示糖尿病存在明显的胰岛血 管内皮破坏及数量减少。研究证实PPAR Y激动剂噻唑烷二酮类药物能够预防ZDF大鼠内 皮细胞数量减少并降低VEGF-A的水平。本研究中TXL与阳性药罗格列酮干预作用结果相 当，提示TXL能够通过保护胰岛血管内皮细胞，改善糖尿病胰岛微循环结构，其作用与上调 Nestin和Flk-I mRNA表达，同时下调VEGF-A mRNA表达有关。
[0006] 综上，表明糖尿病大鼠胰岛血管结构明显破坏，胰岛内胰岛素表达及胰岛素释放 减少，提示糖尿病阶段胰岛结构和功能均明显受损。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种中药组合物在制备保护胰岛功能药物中的应用。
[0008] 本发明所采用的技术方案是： 一种中药组合物在制备保护胰岛功能药物中的应用，该中药组合物由如下重量份的原 料药制成： 人参5-9水蛭5-11 土鳖虫6-9 制乳香2-4 赤芍4_7 降香2_4檀香2_4 全蝎3-7 蝉蜕6-10蜈蚣1-3冰片2-6炒酸枣仁4-9。
[0009] 作为优选方式，该中药组合物由如下重量份的原料药制成： 人参5 水蛭10 土鳖虫9制乳香4 赤芍4 降香2 檀香2 全蝎7 蝉蜕10 蜈蚣3 冰片2 炒酸枣仁4。
[0010] 或 人参9 水蛭5 土鳖虫6制乳香2 赤芍7 降香3 檀香4 全蝎4 蝉蜕6 蜈蚣2 冰片6 炒酸枣仁9。
[0011] 或 人参6 水蛭11 土鳖虫7 制乳香2 赤芍5 降香2 檀香2 全蝎3 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 炒酸枣仁5。
[0012] 所述中药组合物的活性成分由下列成分组成： a平均粒径小于100 Mffl的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉； b冰片药粉； c由降香和檀香提取的挥发油； d人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏； e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以 及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸膏。
[0013] 为实现上述技术方案，将该中药组合物制为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或 丸剂。
[0014] 所述胶囊剂是由以下步骤制成的： a) 按照重量份比例称取各原料药； b) 药材粉碎工艺： 将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳 香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉 碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100 Mffl;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配 料； c) 提取浓缩和干燥工艺： 降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和炒酸枣仁加水煎煮，水提液过滤 后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏， 水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏； d) 制剂工艺： 在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的 颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填， 制成胶囊。
[0015] 所述胶囊剂是由以下步骤制成的： a) 按照重量份比例称取各原料药； b) 药材粉碎工艺： 将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳 香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉 碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100 Mffl;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配 料； c) 提取浓缩和干燥工艺： 降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和炒酸枣仁加水煎煮，水提液过滤 后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏， 水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉； d) 制剂工艺： 将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成 颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶 囊充填机充填，制成胶囊。
[0016] 所述中药组合物在制备保护胰岛微血管和血管内皮细胞的药物中的应用。
[0017] 所述中药组合物在制备下调VEGF-A mRNA表达的药物中的应用。
[0018] 本发明药物组合物只有在本发明的各药味的范围之内的组合物具有明确的作用， 超出这个范围之外形成的组合物没有该效果。