新颖的4,6-二取代的氨基嘧啶衍生物的利记博彩app
【专利说明】新颖的4, 6-二取代的氨基嘧啶衍生物
[0001] 相关申请
[0002] 本申请是2012年8月23日提交的"用于治疗病毒感染的AV-HALT化合物"修订 版美国临时申请61/692, 641继续进行的一部分。
[0003] 发明背景
[0004] 人类免疫缺陷病毒（HIV)感染（其导致获得性免疫缺陷综合症，AIDS)是一种在 人群中相对新的感染，但是它迅速上升为世界上最重要的健康问题之一。在撒哈拉以南 的非洲，HIV/AIDS现在已经变成主要的死因，也是全世界第四大杀手（《英国医学期刊》 (BMJ) 2001 ;323 (7324) :1271)。至2010年末，估计全世界超过3400万人正忍受着HIV感 染，包括1680万妇女和340万儿童（世界卫生组织数据）。在2010年，有270万人是HIV 新感染者，而且归因于AIDS的致死总数达到150万人。
[0005] 低等和中等收入国家最饱受HIV祸害（有大约97%的新发感染在那里登记），但 是在西方工业化国家，2010年成人和儿童由于AIDS的死亡数是30, 000。
[0006] 目前已知更好的治疗方法是延长HIV感染患者的生命，但目前发现还无法治愈这 种疾病。
[0007] 当前的抗-Hiv药物靶向艾滋病毒生活周期的几个不同阶段以及HIV需要复制 和生存的数个酶（Arts等·《冷泉港医学视角》（Cold Spring harb Perspect Med) 2012: 2 (4) :a007161)。一些常用的抗-HIV药物包括核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂，NRTI (诸如 恩曲他滨、司他夫定、ddl、ddC、d4T、3TC、齐多夫定、阿巴卡韦、泰诺福韦等）；非核苷类逆转 录酶抑制剂，NNRTI (如利匹韦林、依曲韦林、奈韦拉平、依法韦伦和地拉韦啶）；蛋白酶抑制 剂，PI (诸如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、氨普那韦、洛匹那韦和阿扎那韦）； 进入抑制剂，包括融合抑制剂（诸如恩夫韦地、马拉韦罗、伊布丽珠单抗等）以及其他，诸 如整合酶抑制剂宜升瑞（Isentress)(雷特格韦）（http://www. fda. gov/ForConsumers/ byAudience/ForPatientAdvocates/HIVan dAIDSActivities/ucmll8915. htm)〇
[0008] T细胞参与不受控的细胞分裂的情况被称为T细胞增殖过度，导致免疫超活 化。T细胞是免疫系统的细胞，其可以发展杀死感染的细胞或肿瘤细胞的能力。当T细 胞被抗原接触时，它们被激活、或敏感化并且增殖，也就是说，以更多数量出现（格罗斯曼 (Grossman)等·《自然医学》(Nat Med) 2006 ;12;289_295,布伦奇利（Brenchley)等·《自 然医学》（Nat Med) 2006 ;12 :1365-1371)。这是正常的生理过程，其对保护宿主免受"生病 的细胞"（肿瘤细胞和被感染细胞）是有用的。
[0009] 然而，过度的T细胞激活，并且尤其持续很久的、过度的激活可以导致疾病进展 并且被认为是数个慢性疾病（诸如癌症和慢性感染性疾病，包括HIV/AIDS)中一个关键 的致病因素（索多拉（Sodora)等·《获得性免疫缺陷综合症》（AIDS) 200822:439-446， 海勒斯坦（Hellerstein)等·《临床研宄杂志》（J Clin Invest) 2003;112:956-966,莱 奥沃特（Liovat)等.《公共科学图书馆期刊》（PLoS One) 2012 ;7 (10) :e46143,科萨日泽 (Cossarizza)等.公共科学图书馆期刊》（PLoS One) 2012 :7(12) :e50728,亨特（Hunt) 等·《获得性免疫缺陷综合症》（AIDS) 2011 ;25 (17) :2123-2131)。
[0010] 此外，T细胞的HIV感染取决于此类细胞的活跃分裂和增殖。首先，被感染的分裂 的T细胞产生大量的HIV颗粒（比在静止的T细胞中的多大约8-10倍）。其次，通过此类 HIV颗粒抗原刺激进一步维持如前所述的T细胞激活或增殖。这导致一种危险的"恶性循 环"。除由HIV直接抗原刺激之外，在整个HIV疾病过程中，横穿受损的肠道相关淋巴组织 (GALT)的微生物易位还维持升高的T细胞激活/增殖（布伦奇利（Brenchley)等.《自然 医学》（Nat Med)，2006. 12(12):第1365-71页）。这种慢性循环的事件，经过一段时间，耗 尽免疫系统。因此，限制T细胞超活化和过度增殖将具有双重效应：它不仅会抑制HIV复 制，而且它还将预防功能性CD4T辅助细胞的损失并且减缓疾病进展。
[0011] 为了试图解决这个尚未满足的医疗需求，我们试图开发旨在提供抗病毒和抗增殖 组分的化合物。为了建立这个方法在人类中的概念验证，我们将两种容易可获得的非专利 药羟基脲（HU)和双脱氧肌苷（ddl)结合成一种单一的胶囊剂，我们称其为VS411。在VS411 中，ddl是抗病毒的组分并且HU是抗增殖的组分。该NRTI，ddl在组合混合物作为一个直 接起作用的、靶向HIV编码的反转录酶酶活性的抗逆转录病毒药已经被广泛用于治疗HIV。 HU是一种适用于治疗不同肿瘤以及非-肿瘤疾病（诸如镰形细胞贫血和银肩病）的抗增殖 药。HU已被用于治疗HIV-感染的个体，特别是与抗逆转录病毒药物，诸如ddl组合。HU抑 制细胞的酶核糖核苷酸还原酶，阻塞核糖核苷酸转化为脱氧核糖核苷酸，因此衰竭细胞内 的脱氧核苷酸三磷酸盐（dNTP)池，并且在G1/S期阻止细胞周期（罗瑞（Lori) AIDS，1999 ; 13(12) :1433-42)。通过衰竭dNTP池，HU还通过病毒编码的反转录酶强烈地抑制病毒脱氧 核糖核酸（DNA)合成。此外，HU还可以通过慢化T-细胞增殖率而抑制病毒复制（如上所 述，HIV-I需要积极分裂的细胞以最佳地进行复制）。
[0012] VS411首次在I期临床试验中被研宄，在所述试验中其表现出有利的安全性，并且 最佳配制品得以鉴定（德弗尼（De Forni)等.《英国药理学杂志》(Br J Pharmacol. )2010 ; 161 (4) :830-843)。然后VS411在概念验证（proof-of-concept)多国II期试验中被研宄。 在II期研宄过程中，VS411在治疗仅28天后表现出出色的安全性和耐受性谱及病毒载量 减少和免疫激活。这些结果提供可靠的概念验证证据，具有抗病毒和抗增殖活性的治疗可 以在治疗HIV/AIDS中提供临床上显著的益处（罗莉（Lori)等.《公共科学图书馆期刊》 (PLoS One)2012 ；7 (10) ：e47485. doi:10. 1371/journal, pone. 0047485) 〇
[0013] 最近，注意力还已经转向细胞周期蛋白依赖激酶（⑶K)，细胞周期和RNA聚合酶II 转录的关键调节子。细胞周期蛋白依赖激酶（CDK)是非受体丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，其 活性需要细胞周期蛋白并且在控制细胞周期进程中发挥根本性作用。细胞分裂是一个响应 于细胞内和从外部来源的细胞信号而高度受调节的过程（杰勒德（Gerard)等.《前沿生理 学》（Front Physiol) 2012 ;3 :413) 〇
[0014] 到此为止，在人类中已确定13种⑶K(Chen等.《生物化学与生物物理研宄通讯》 (Biochem Biophys Res Commun.) 2007, 354, 735-40;玛尼（Mani)等·《调研药物专家评论》 (Exp. Opin. Invest. Drugs) 2000 ;9 (8) :1849_1870,赛格雷（Sergere)等·《生物化学与生 物物理研宄通讯》（Biochem Biophys Res Commun.) 2000, 276, 271-277, Hu 等·《生物化学 化学杂志》（J. Biochem. Chem.) 2003 ;278 (10) :8623-8629) 〇
[0015] 因为⑶K在调节细胞增殖中发挥重要作用，⑶K抑制剂在治疗细胞增殖性失调 (诸如癌症、神经纤维瘤病、银肩病、真菌感染、内毒素休克、移植排斥、与动脉粥样硬化有关 系的血管平滑细胞增殖、弥漫间质性肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎以及术后狭窄和再狭窄 (美国专利号6, 114, 365))中会是有用的。
[0016] 还已知⑶K在细胞凋亡中发挥作用。因此，⑶K抑制剂在治疗以下项中会是有用 的：癌症；自身免疫性疾病，例如系统性红斑性狼疮、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿 关节炎、银肩病、炎症性肠病、和自身免疫性糖尿病（罗伯茨（Roberts)等.《国度癌症期刊》 (J Natl Cancer)2012;104(6) :476_487，Zoja《关节炎和风湿病》(Arthritis Rheum) 2007; 56:1629-1637)。事实上，几种药理⑶K抑制剂（PCI)目前正在临床试验中作为潜在的癌症 疗法（班森（Benson)等·《英国癌症杂志》(Br J Cancer) 2007 ;96(1) :29_37,卢克（Luke) 等·《临床癌症》（Clin Cancer)2012;18(9) :2638-2647)〇
[0017] 在过去的几年里，PCI的抗病毒效果还被观察到对抗许多病毒，包括HIV。已经 描述了 HIV-I复制可能通过抑制⑶K而受到影响（丰特（de la Fuente)等·《当今爱 滋病研宄》（Current HIV Research)，2003,1 (2)，131-152;金姆（Y.K. Kim)等·《分子与 细胞生物学》（Molecular and Cellular Biology)，2002 ;22 (13) :4622-4637)。特别地， ⑶K9已经被报道为对HIV-I复制是必要的。⑶K9连同细胞周期蛋白Tl形成人类正性转 录延伸因子（P-TEFb)，调节RNA聚合酶II (RNA Pol II)依赖的转录的延伸阶段（普赖斯 (Price)等·《分子细胞生物学》(Mol Cell Biol) 2000, 20 :2629-2634;彼得林（Peterlin) 等·《分子细胞》（Mol Cell) 2006 ;23 :297-305)。P-TEFb特异地激活从HIV-I长末端重复 序列（LTR)启动子的转录（彼里纳斯（Bieniasz)等· PNAS1999 ;96 :7791-7796)。在 LTR 转录起始后，最新转录的转录激活响应的（TAR)RNA发夹结构招募HIV-ITat蛋白（该Tat 蛋白结合到PTEFb的细胞周期蛋白Tl亚基上）并且招募激酶复合体以磷酸化Pol II (彼 里纳斯（Bieniasz)等.PNAS 1999 ;96:7791-7796, Zhang 等·《生物化学杂志》（J Biol Chem) 2000 ;275 :34314-34319)。最近已经提出HIV-ITat通过从大的无活性的复合体招募 P-TEFb来操作P-TEFb功能平衡从而增加有效HIV-I转录的活性池（巴伯尔科（Barboric) 等·《核酸研宄》（Nucl Acids Res) 2007 ;35 :2003-2012, Sedore《核酸研宄》（Nucl Acids Res) 2007 ;35 :4347-4358)。P-TEFb激酶活性对于病毒复制既是必要的又限制性的，并且通 过小分子（诸如DRB 1)对P-TEFb的抑制终止病毒转录和复制（洛里斯（Flores)等.《美 国国家科学院院刊》(Proc Nat Acad Sci USA) 1999,96 (13) :7208-13)。最有效力的P-TEFb 抑制剂夫拉平度2 (f lavopiridol 2)以非-细胞毒性的浓度通过抑制P-TEFb激酶活性而 有效地阻断HIV-ITat-转录激活和病毒复制，却不影响细胞的转录（Chao《生物化学杂志》 (J Biol Chem) 2000 ;275 :28345-28348, Chao《生物化学杂志》（J Biol Chem) 2001 ;276 : 31793-31799)。RN