含有氟喹诺酮抗生素药物的药物组合物的利记博彩app
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2009年5月29日、优先权日为2008年6月9日的中国发明专 利申请第200980121518. 8号的分案申请。
[0002] 相关申请的夺叉参考
[0003] 本申请要求于2008年6月9日提交的美国临时专利申请系列号61/059, 877的优 先权。
技术领域
[0004] 本发明涉及药物组合物。具体而言，本发明涉及在药物赋形剂中包含氟喹诺酮抗 生素药物的药物组合物，所述药物赋形剂提供了改善的均匀性、改善的生物利用度、较低的 浊度或其组合。
【背景技术】
[0005] 氟喹诺酮抗生素药物已经在多种药物应用中表现出疗效。对于本发明特别重要的 是，氟喹诺酮抗生素药物已经在用于治疗疾病如结膜炎的眼用、鼻用和耳用药物组合物方 面表现出疗效。但是，氟喹诺酮抗生素药物、特别是莫西沙星可以具有在设计适于递送药物 的药物赋形剂方面产生困难的特点。
[0006] 作为一个实例，当用于药物溶液、特别是粘稠水性溶液（例如，眼用多剂量水性溶 液）时，许多氟喹诺酮可以引起浑浊。作为另一个实例，许多氟喹诺酮、特别是疏水性氟喹 诺酮在这类溶液中趋于表现出较低的生物利用度。还例如，许多氟喹诺酮、同样特别是疏水 性氟喹诺酮在这类溶液中表现出明显缺乏均匀性。
[0007] 以前的研宄努力已经发现了可用于解决设计用于氟喹诺酮的药物赋形剂的困难 的成分。作为一个实例，美国专利6, 331，540 (其全文引入本文作为所有目的的参考）讨论 了使用黄原胶作为用于氟喹诺酮如环丙沙星的药物赋形剂的一部分的优点。
[0008] 虽然这样的发现是相当期望的，但是在配制用于氟喹诺酮的药物赋形剂方面仍留 下了缺点和困难。照此，本发明提供了用于氟喹诺酮药物的药物赋形剂或者包含氟喹诺酮 药物的药物组合物，其中所述赋形剂或组合物表现出改善的均匀性、改善的生物利用度、较 低的浊度或其组合。
【发明内容】
[0009] 发明概述
[0010] 因此，本发明涉及药物赋形剂和包含该赋形剂的药物组合物。所述药物组合物包 含氟喹诺酮抗生素药物。药物赋形剂通常包括下列物质中的一种或多种：i)氯化钠，其量 提供了 0. 8至2. 0的氯化钠对氟喹诺酮药物的重量/体积比；ii)促进组合物的均匀性和/ 或有助于使氟喹诺酮药物在整个药物赋形剂中均匀分布的表面活性剂；和/或硼酸化合物 /多元醇复合物抗微生物体系。
[0011] 药物组合物可以是眼用水性溶液。也可以将药物组合物装在以滴分配组合物的容 器内。在优选的实施方案中，氟喹诺酮药物包括莫西沙星，或者基本上全部是莫西沙星。还 认定氯化钠对氟喹诺酮药物的重量/体积比可以是1.0 至1. 7、更优选I. 1至1. 4。组合物 的赋形剂可以还包含增粘剂如黄原胶。还认定药物赋形剂可以基本上由氯化钠、硼酸化合 物/多元醇体系、黄原胶、表面活性剂、氢氧化钠和净化水组成。组合物、赋形剂或此二者还 可以呈现6. 8至7. 4的pH。
[0012] 发明详述
[0013] 所有成分的浓度均以重量体积（w/v)百分比（％)列出，另有说明除外。
[0014] 本发明的组合物中所包含的氟喹诺酮药物的量可以是治疗有效的任意量，并且将 取决于多种因素，包括所选药物本身及其效力。氟喹诺酮药物在组合物中的总浓度通常是 约1.5%或更少。在可局部施用的眼用组合物中，氟喹诺酮药物（例如莫西沙星）的典型 浓度将是至少约〇. 2%，更通常是至少约0. 4%，可能是至少约0. 5%，但是通常将低于约 2. 0 %，更通常低于约I. 0 %，还更通常低于约0. 7 %。
[0015] 潜在适宜的氟喹诺酮包括但不限于环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、恩氟沙星、 氧氟沙星、加替沙星和诺氟沙星。氟喹诺酮药物可以包括一种氟喹诺酮或者多种不同氟喹 诺酮的组合。此外，还应当理解：对于本发明而言，除非另有具体的指明，否则对具体氟喹诺 酮的称呼被认为包括该氟喹诺酮的盐和衍生物。例如，名称莫西沙星意味着包括莫西沙星、 盐酸莫西沙星和莫西沙星的衍生物。
[0016] 莫西沙星是特别优选的氟喹诺酮药物。因此，在优选的实施方案中，氟喹诺酮药物 可以是至少50 %、更通常是至少70 %、甚至更通常是至少90 %重量的莫西沙星。当然，在该 实施方案中，氟喹诺酮药物可以基本上全部是或者全部是莫西沙星。
[0017] 如本文所用的术语"基本上"当用于修饰术语如"全部"时意欲表示全部的、但是 是标称的量。
[0018] 本发明的组合物和/或赋形剂通常还包含增粘剂。增粘剂可以使用各种成分、特 别是聚合物或烃，并且增粘剂可以包含一种或多种成分。增粘剂通常是本发明的组合物和 /或赋形剂的至少〇. 1 %、更通常是至少〇. 3%、甚至更通常是至少0. 6%。增粘剂通常低于 本发明的组合物和/或赋形剂的4. 0%、更通常低于1. 2%、甚至更通常低于0. 75%。
[0019] 多糖且特别是黄原胶作为增粘剂是所期望的。因此，在优选的实施方案中，增粘剂 可以是至少50 %、更通常是至少70 %、甚至更通常是至少90 %重量的多糖且更特别是黄原 胶。当然，在该实施方案中，增粘剂可以基本上全部是或者全部是多糖且特别是黄原胶。
[0020] 黄原胶通常可以以至少两种级别从一些商业供应商处获得，即食用或工业级和 药用级。当使用时，优选将滤器精制（polish)以便所完成的药物产品将具有增加的澄明 度，即使对于药用级材料也如此。如本领域技术人员所理解的那样，对于精制过滤（polish filtration)而言适当的滤器尺寸取决于原料中所含有的不期望的杂质的尺寸。例如，在 溶液组合物的情况下已经发现：为了除去细胞碎片和杂质，应当使来自罗纳-普朗克公司 (Rhone-Poulenc Inc.)的Rhodigel Clear级黄原胶通过0.45 μ m滤器过滤。可以使用多 个阶段的滤器来提高精制过滤过程的综合效率。
[0021] 本发明的组合物和/或赋形剂还可以包含抗微生物体系如硼酸化合物/多元醇复 合物体系。美国专利6, 143, 799中讨论了一种潜在适宜的体系的实例，该专利引入本文作 为所有目的的参考。
[0022] 如本文所用的术语"硼酸化合物"应当指硼酸、硼酸盐、硼酸化合物衍生物和其它 可药用的硼酸化合物或它们的组合。最适宜的有：硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼 酸锰以及其它这类硼酸盐。硼酸化合物与多元醇如丙三醇、丙二醇、山梨醇和甘露醇相互作 用，形成硼酸化合物多元醇复合物。该复合物的类型和比例取决于在相互不是反式构型的 相邻碳原子上多元醇OH基团的数目。应当理解，成分多元醇和硼酸化合物的重量/体积百 分比包括作为或不作为复合物的一部分的那些量。
[0023] 如本文所用的术语"多元醇"包括在相互不是反式构型的两个相邻碳原子的每一 个上具有至少一个羟基的任意化合物。多元醇可以是线性的或环状的、取代或未取代的或 其混合物，只要所生成的复合物是水溶性的和可药用的即可。这类化合物的实例包括：糖、 糖醇、糖酸（sugar acids)和糖醛酸。优选的多元醇有糖、糖醇和糖酸，包括但不限于：甘露 醇、丙三醇、木糖醇、山梨醇和丙二醇。在一项实施方案中，硼酸化合物/多元醇体系中的多 元醇基本上全部是或者全部是至少70%重量、更特别是至少90%重量的甘露醇、山梨醇或 其组合。
[0024] 当使用硼酸化合物/多元醇复合物抗微生物体系（即硼酸化合物和多元醇一起） 时，其通常是组合物、赋形剂或此二者的至少〇. 03W/V%、更通常是至少0. 2w/v%、甚至可 能是至少〇. 5w/v%。当使用硼酸化合物/多元醇复合物抗微生物体系时，其通常低于赋形 剂、组合物或此二者的3w/v%、更通常低于lw/v%、甚至可能低于0. 7w/v%。
[0025] 本发明的组合物和/或赋形剂通常包含卤化物、更特别是优选改善组合物和/ 或赋形剂的澄明度的非氢卤化物盐。如本文所用的非氢卤化物包括除氢卤化物如氯化氢 (HCl)以外的所有卤化物，在氢卤化物中，氢为卤化物提供了与卤素的负电荷匹配的正电 荷。认定非氢卤化物或卤化物盐可以包括一种卤化物或者可以由多种不同的卤化物组成。 非氢卤化物或卤化物盐通常是组合物、赋形剂或此二者的至少〇. lw/v%、更通常是至少 0. 4w/v%、甚至可能是至少