制备水分散体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明描述了制备包含（甲基）丙烯酸氨基酯共聚物的水分散体的方法。
【背景技术】
[0002] US 4, 705, 695描述了将药物制剂包衣的方法，所述制剂包含由具有含叔胺取代基 的侧基的丙烯酸类和/或甲基丙烯酸类单体制成的溶解的聚合物，其中胺的氮原子转化成 铵盐形式，然后干燥所述包衣膜。将具有EUDRAG1T? E的单体组成的共聚物以粉末 形式悬浮在水中。将该悬浮液剧烈搅拌大约2小时直至产生轻微浑浊的淡黄色溶液。
[0003] US 4, 737, 357描述了在季铵单体和非离子单体之间形成的水可溶胀但水不溶性 聚合物的水性包衣分散体。该聚合物在粉末形式的增塑剂存在下在温和搅拌和50至100°C 的升高的温度下分散在水中。制备时间花费数小时。
[0004] EP 1098935B1描述了 口服或经皮给药用的包衣和赋形剂。通过将聚合物颗粒转 化成粉末，实现EUDRAGIT?Eioo的分散体。该聚合物粉末在室温下在水中与洗涤剂 聚山梨酯80和增塑剂柠檬酸三乙酯一起，在温和搅拌下混合大约90分钟。随后加入甘油 单硬脂酸酯并用1)1<^2-1 1111^33[@'设备高速搅拌下将该混合物在3.500印111下均化10分 钟。在另一实例中，在高速搅拌阶段中加入消泡剂。
[0005] WO02/67906描述了口服或经皮药物剂型用的包衣和粘结剂的制造方法，所述包 衣和粘结剂基本由下列组分组成：
[0006] (a)由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的Cl-至C4-酯和具有官能叔铵基的其 它（甲基）丙烯酸酯单体组成的共聚物，所述共聚物以具有1-40微米平均粒度的粉末形式 存在（例如EUDRAGIT? E PO)
[0007] (b)基于（a)计，3至15重量％的具有至少14的HLB的乳化剂
[0008] (c)基于（a)计，5至50重量％的C12-至C18-单羧酸或C12-至C 18-羟基化合物， [0009] 组分（a)、（b)和（c)在添加或不添加水并任选地添加药物活性化合物和其它常规 添加剂的情况下互相掺混或混合，并由该混合物通过熔融、流延、涂铺、喷涂或造粒制备包 衣和粘结剂。在实施例中EUDRAGIT?E PO与十二烷基硫酸钠和硬脂酸的混合物的 分散时间为2至5小时。用叶片搅拌器以大约400rpm进行搅拌。
[0010] WO 2011/012161A1描述了一种粉状或粒状组合物，其包含至少30重量％的由组 分（a)、（b)和（c)形成的混合物，其中
[0011] (a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和在烷基中具有叔氨基的（甲基） 丙烯酸烷基酯单体的聚合单元组成的共聚物和
[0012] (b)基于（a)计，0.5至10重量％的具有3至10个碳原子的二羧酸和
[0013] (c)基于（a)计，5至20重量％的具有8至18个碳原子的脂肪单羧酸。
[0014] 该发明的组合物旨在用作速溶于水的粉末或颗粒。经分散的水性组合物表现出低 粘度并因此可直接加工为用于制药、营养品或化妆品目的的包衣和粘结剂。在室温下在用 常规搅拌器温和搅拌的同时，将组分（a)、(b)和（c)作为粉末混合物、颗粒或一个接一个地 添加到水性分散剂或溶解剂，优选纯净水中。有利地，根据此发明，高剪切混合器或特定的 分散器的需要将不是必要的。另外，将不必加热该悬浮液。在小于3小时的搅拌后，形成能 在包衣或造粒工艺中喷涂和/或能在干燥后形成薄膜的分散体或溶液。实施例中的分散体 制备时间为〇. 2至2. 8小时（实施例9/24)。用磁力搅拌器或提供低剪切力的简单搅拌器 进行搅拌。EUDRAGIT? E PO与3重量％酒石酸和15重量％硬脂酸的组合（实施例 19)具有1.8小时的制备时间。
[0015] WO 2011/012335A1描述了一种粉状或粒状组合物，其包含至少30重量％的下列 组分的混合物：
[0016] (a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和在烷基中具有叔氨基的（甲基） 丙烯酸烷基酯单体的聚合单元组成的共聚物和
[0017] (b)基于（a)计，5至15重量％的具有10至18个碳原子的脂肪单羧酸的盐和
[0018] (c)基于（a)计，10至20重量％的具有8至18个碳原子的脂肪单羧酸和/或具 有8至18个碳原子的脂肪醇。
[0019] 该发明的组合物旨在用作速溶于水的粉末或颗粒。经分散的水性组合物表现出低 粘度并因此可直接加工为用于制药、营养品或化妆品目的的包衣和粘结剂。实施例中的分 散体制备时间为〇. 5至2. 5小时。
[0020] The ETJDRAGIT? Application Guidelines,第 12. 0 版，第 7. 2 章描述了 掩味制剂的配制基础。描述了含有EUDRAG1T?eP0、10%十二烷基硫酸钠（SLS)、 15%硬脂酸和50%滑石的制剂。该制剂可制备为喷雾溶液。首先，将水置于容器中。快速 加入SLS和硬脂酸，然后通过完全覆盖液体表面而立刻加入EUDRAGIT?eP0。按此 顺序增强聚合物溶解并有助于避免形成泡沫。在避免涡流的情况下继续中速搅拌以保持低 起泡。在加入EUDRAG1T? E PO后，可以覆盖该容器。在连续搅拌过程中，聚合物粒 子溶解，产生略微带黄色的超细分散体。该溶解过程持续大约1 - 1. 5小时。使用加热的水 (最多40°C)，可以显著降低制备时间。然后加入滑石和颜料并在连续搅拌下分散。为了加 速制备，可以考虑SLS和硬脂酸的共研磨作为预加工步骤。可以考虑滑石和颜料的单独均 化。
【发明内容】
[0021] 问题和解决方案
[0022] 由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的Cl-至C4-酯和在烷基侧基中具有叔铵基 的（甲基）丙烯酸烷基酯单体组成的共聚物是制药和营养品工业中公知的，例如以商品名 EUDRAGIT? E P0,该共聚物以具有1-40微米平均粒度的粉末形式存在。
[0023] EP 1098935B1描述了 口服或经皮给药用的包衣和赋形剂。通过将聚合物颗粒转化 成粉末，实现EL1DRAG丨T? Eioo的分散体。该聚合物粉末在室温下在水中与洗涤剂 聚山梨酯80和增塑剂柠檬酸三乙酯一起，在温和搅拌下混合大约90分钟。随后加入甘油 单硬脂酸醋，并用ultra turrax设备高速搅拌下将该混合物在3. 500rpm下均化另外10分 钟。在另一实例中，在高速搅拌阶段加入消泡剂。
[0024] WO 02/67906描述了口服或经皮药物剂型用的包衣和粘结剂的制造方法，所述 包衣和粘结剂基于聚合物类型EUDRAG1T?E。在实施例中EUDRAGIT?E PO(粉末形式）与十二烷基硫酸钠和硬脂酸的混合物在室温下的分散时间为2至5小时。 EUDRAG丨T?E PO与10%十二烷基硫酸钠和15%硬脂酸的分散体制备时间例如指 示为大约6小时（实施例9)。提到EUDRAGIT?E PO与7%十二烷基硫酸钠和30% 硬脂酸的组合物（实施例7)在室温至73°C的结合下花费大约4小时。在所有情况中用叶 片搅拌器以大约400rpm进行搅拌。
[0025] EUDRAGIT⑧E PO与10%十二烷基硫酸钠和15%硬脂酸的组合物常用于药 物组合物的包衣或用于将活性成分粘结在基体体系中。始终努力尽可能降低制造水分散体 的制备时间。TheEUDRAGIT⑧ Application Guidelines,第 12. 0 版，第 7. 2 章描述 了这种制剂分散时间为1至1. 5小时。通过使用加热的水（最高为40°C )，可以显著降低 制备时间。
[0026] 从WO 02/67906中获知更高水温的应用是不必要的和低效率的。由于由此方式生 成大量泡沫的问题，通常避免应用高剪切混合器。EP1098935B1推荐温和搅拌，并且无论何 时使用高剪切混合，都推荐使用消泡剂以减少泡沫。但是，制药和营养品工业中的一般方法 是在任何可能的时候避免添加任何种类的附加试剂并尽可能减少成分的数目。
[0027] 本发明的目的是提供一种制备基于由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的 Cl-至C4-酯和在烷基侧基中具有叔铵基的（甲基）丙烯酸烷基酯单体组成的共聚物的水 分散体的方法，所述共聚物以具有1-40微米平均粒度的粉末形式存在，其中制备时间进一 步降低并同时避免或至少减少了泡沫形成，且其中避免添加另外的加工辅料，如消泡剂。
[0028] 根据权利要求1的特征解决了该问题。
[0029] 发明详述
[0030] 定义
[0031] 高剪切混合器
[0032] 术语"高剪切混合器"、"高剪切混合"或"高剪切均化"是药学或植物药学 (galencis)领域中的技术人员公知的。
[0033] 对术语"高剪切混合器"的定义可见于例如Wikipedia (http:/en. wikipedia. org/ wiki/Highshear mixer):
[0034] 高剪切混合器将一个相或一种成分（液体、固体、气体）分散或输送到通常与其不 混溶的主连续相（液体）中。在含有待混合的溶液的罐中或在该溶液经过的管道中，使用 与被称作定子的静止部件一起的转子或叶片，或一排转子和定子，以产生剪切。可以使用高 剪切混合器制造乳液、悬浮液、