CYP17A1)而被抑制。不 论采用何种阻断激素输入的方法，都可以抑制易受影响的癌细胞的生长并且促进它们的凋 亡。
[0018] 虽然已经表明化学治疗剂在治疗几种不同癌症类型方面是有用和成功的，但取决 于所用药物的类型，化学治疗法有着一系列的副作用。最常见的副作用包括免疫系统的退 化并可导致潜在的致命的感染、疲劳、贫血、容易出血的倾向、肠胃病例如恶心和呕吐、腹泻 或便秘和脱发。进一步地，也可能发生对特定器官的损害而导致例如心脏损伤、肝损伤、肾 损伤、内耳损伤、外周神经系统的损伤和脑功能障碍。
[0019] 如果给予的化学治疗药物的剂量增加，所有这些副作用也会更加严重。通过降低 给药剂量通常可以使得副作用发生几率降低和/或减轻。
[0020] 在其他例子中，如果需要高剂量治疗，化学治疗剂的作用如果可以强化或增加，则 将会是有利的。因此，本领域依然迫切需求提供一种癌症治疗方法，其允许给定化学治疗剂 的剂量降低和/或加强给定化学治疗剂的作用。
【发明内容】
[0021] 通过本发明能解决上述目标。
[0022] 特别地，这可以通过抗-MIF抗体和给定化学治疗剂的联合治疗表明，其中可以检 测到协同效应，与单独使用化学治疗剂治疗这种癌症相比，其使得可以采用较低剂量的化 学治疗剂治疗癌症和/或采用类似的剂量却能达到更高的效果。特别地，如上所述以及本 发明实施例，使用抗-oxMIF抗体和给定化学治疗剂的联合治疗表明和协同效应有关。
[0023] 升高的MIF水平，即MIF水平，通常在各种疾病开始之后，尤其是癌症开始之后，其 可被检测到。然而，MIF同样在健康个体内循环，这使得难以清楚地区分。相反地，oxMIF不 存在于健康个体中。
[0024] 在彻底研宄MIF和其抗体之后，已经发现抗体RAB9、RAB4和RABO以及RAM9、RAM4 和RAMO特异性结合oxMIF (不能结合redMIF)。
[0025] 本发明人进行的早期试验中，表明氧化过程例如胱氨酸介导的氧化、GSSG(ox.谷 胱甘肽）-介导的氧化或MIF和Proclin300或蛋白质交联剂（例如BM0E)的共同孵育引起 MIF可以结合到上述抗体。
[0026] 本申请发明人得到的以下令人惊异地的结论：
[0027] ?重组MIF(人、小鼠、大鼠、CH0、猴子）的氧化还原调节（Cys/Glu介导的轻度氧 化）或用Proclin300或蛋白质交联剂对重组MIF的处理都会导致巴克斯特的抗-MIF抗体 RAB9、RAB4 和 RABO 的结合；
[0028] ? oxMIF的降低导致Ab结合的减少；
[0029] ? oxMIF-异构体的特异性与生物学Ab功效相关（尤其是体内）；
[0030] ? oxMIF水平与疾病状态有关。
[0031] 关于（OX)MIF的这些额外知识作为本申请发明人进一步研宄的基础。因此，本申 请优选的体现如下：
[0032] 1.抗-MIF抗体联合化学治疗剂用于癌症的治疗，其中，所述化学治疗剂优选为吉 西他滨、顺铂、和/或阿霉素。
[0033] 2.根据1所述的抗-MIF抗体联合化学治疗剂用于癌症的治疗，其中，所述癌症选 自下组：胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌和结肠癌，更优选胰腺癌、前列腺癌和卵巢 癌。
[0034] 3.根据1或2所述的联合，其中，所述抗-MIF抗体选自下组：抗-MIF抗体RAM9、 RAMO 和 / 或 RAM4〇
[0035] 4.根据1-3任一项所述的联合治疗，其中，所述化学治疗剂是吉西他滨。
[0036] 5.根据1-4任一项所述的联合治疗，其中，所述抗-MIF抗体是RAM9,所述化学治 疗剂是阿霉素并可选地联合顺铂，所述癌症为卵巢癌。
[0037] 6.根据1-4任一项所述的联合治疗，其中，所述抗-MIF抗体是RAM9,所述化学治 疗剂是吉西他滨，所述癌症是膜腺癌。
[0038] 7.根据1-4任一项所述的联合治疗，其中，所述抗-MIF抗体是RAM0,所述化学治 疗剂是阿霉素并可选地联合顺铂，所述癌症为卵巢癌。
[0039] 8.根据1-4任一项所述的联合治疗，其中，所述抗-MIF抗体是RAM0,所述化学治 疗剂是吉西他滨，所述癌症是膜腺癌。
[0040] 9.根据1-4任一项所述的联合治疗，其中，所述抗-MIF抗体是RAM4,所述化学治 疗剂是阿霉素并可选地联合顺铂，所述癌症为卵巢癌。
[0041] 10.根据1-4任一项所述的联合治疗，其中，所述抗-MIF抗体是RAM4,所述化学治 疗剂是吉西他滨，所述癌症是膜腺癌。
[0042] 11.根据1-4任一项所述的联合治疗，其中，所述抗-MIF抗体是RAM0,所述化学治 疗剂是米托蒽醌，所述癌症是前列腺癌。
[0043] 12. -种试剂盒，包含1-11任一项定义的联合，以及使用说明。
[0044] 13.根据1-11任一项定义的联合或如12所述的试剂盒应用于癌症治疗。
[0045] 上述抗体已经用它们的序列以及保存在大肠杆菌（E. coli)中的质粒进行表征和 支持，所述质粒分别包含上述抗体RAB0、RAB4和RAB9,以及RAM0、RAM4和RAM9的轻链或重 链中的一种。
[0046] 上述质粒用它们的DSM编号表征，DSM是根据布达佩斯条约在德国的微生物收藏 和细胞培养（DSMZ)(位于德国，布伦瑞克，Mascheroder Weg Ib)保存时得到的官方号码。 这些质粒分别保存在大肠杆菌（E. coli)菌株中。编号为DSM25110的质粒包含抗-MIF抗 体RAB4的轻链序列。编号为DSM25112的质粒包含抗-MIF抗体RAB4的重链（IgG4)序列。
[0047] 质粒DSM25110和DSM25112在适宜宿主细胞中的共同表达可引起优选的抗-MIF 抗体RAB4的生成。
[0048] 编号为DSM25111的质粒包含抗-MIF抗体RAB9的轻链序列。
[0049] 编号为DSM25113的质粒包含抗-MIF抗体RAB9的重链（IgG4)序列。
[0050] 质粒DSM25111和DSM25113在适宜宿主细胞中的共同表达可引起优选的抗-MIF 抗体RAB9的生成。
[0051] 编号为DSM25114的质粒包含抗-MIF抗体RABO的轻链序列。
[0052] 编号为DSM25115的质粒包含抗-MIF抗体RABO的重链（IgG4)序列。
[0053] 质粒DSM25114和DSM25115在适宜宿主细胞中的共同表达可引起优选的抗-MIF 抗体RABO的生成。
[0054] 同样地，RAMO、RAM9和RAM4的轻链和重链已经根据布达佩斯条约于2012年4月 12日保存在DSMZ(德国，布伦瑞克）。使用以下命名：
[0055] RAM9 -重链：E. coli GA. 662-01. pRAM9hc - DSM 25860。
[0056] RAM4 -轻链：E. coli GA. 906-04. pRAM41c - DSM 25861。
[0057] RAM9 -轻链：E. coli GA. 661-01. pRAM91c - DSM 25859。
[0058] RAM4 -重链：E. coli GA. 657-02-pRAM4hc - DSM 25862。
[0059] RAMO -轻链：E. coli GA. 906-01. pRAMOlc - DSM 25863。
[0060] RAMO -重链：E. coli GA. 784-01. pRAMOhc - DSM 25864。
[0061] 术语"预防性"或"治疗性"治疗在本领域是熟知的，其是指进行个体给药。如果 是在有不需要的状态的临床表现（例如疾病或其他个体不希望的状态）之前给药，那么该 治疗就是预防性的，即它保护个体免于形成不希望的状态，而如果是在不希望的情况表现 之后给药，那么该治疗就是治疗性的（即其是为了从中减小、减轻或维持现存的不希望的 状态或副作用）。
[0062] 此处，抗-(Ox)MIF化合物是指能够减弱、抑制、对抗、抵消或降低（Ox)MIF生物学 活性的任意试剂。抗-(ox)MIF的化合物可为能够抑制或中和（Ox)MIF活性的试剂，例如 抗体、特别优选此处所述的抗体，更优选抗体RAB9、RAB4和/或RABO。特别优选的抗体是 RAM9、RAM4 和 / 或 RAMOo
[0063] 根据本发明，优选的MIF拮抗剂是抗-MIF抗体。更优选的抗-MIF抗体是针对 oxMIF的抗体。在其他实施例中，所述抗-oxMIF抗体，例如上述抗体或结合oxMIF的抗原 结合部分，其Kd小于100nM，优选K D小于50nM，更优选K D小于10nM。特别优选，结合oxMIF 的