用于增大活性物质的结晶微粒的粒度的方法
【专利说明】用于增大活性物质的结晶微粒的粒度的方法
[0001]本发明涉及用于增大活性物质的结晶微粒(crystalline microparticle)的方法，其中提供悬浮液，该悬浮液由d5(l值为0.5-5 μπι的活性物质的结晶微粒、用于(对于，for)所述活性物质的溶剂和抗溶剂制备，其中所述活性物质在溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度为0.001-0.5重量％，将所述悬浮液进行混合，在该过程期间测定(确定，determine)粒子(颗粒，particle)的d5(l值，将所述悬浮液进一步混合并且随后将所述活性物质的微粒在本发明的框架中发现的不影响粒度的特定条件下滤出，再分散在抗溶剂中并且干燥。在过程期间测得的d5(l值用来控制粒子增大，其中依据测得的d 5(|值，通过调适混合时间和/或通过添加溶剂和/或抗溶剂调适活性物质的溶解度，以使在该方法结束时的平均粒径(d5(l值)比在方法开始时的d5(l值大至少0.03 μπι。本发明还涉及用于增大活性物质的结晶微粒的粒度的方法，其中第一批次的d5(l值用来控制第二批次的粒子粗化(coarsening)。此外，本发明涉及丙酸氟替卡松(fluticasone prop1nate)的粒子，其可以根据本方法获得并且其具有1.0-1.5 ym的平均粒度d5(l和同时地跨度< 1.35的窄粒度分布及非结晶分数(无定形部分，amorphous fract1n) < 0.5重量％的高结晶度。
[0002]对于粒度和粒度分布最佳地适合于药物目的的活性物质，存在着稳定增加的需求。对此，经常使用研磨法，然而研磨法导致不稳定的且部分非结晶化的产品，其由于结构上破坏特性而具有高的细晶粒(纳米尘)分数。结晶法由于它们在结构构造上的操作模式而不具有这些缺点。此外，与研磨法的情况相比，它们经常具有以更高精度并且处于更窄分布获得所需的晶粒尺寸。
[0003]然而，对于某些药物应用，例如，对于用于肺部应用的活性物质，经常期望通过结晶甚至更加精确且可再现地控制粒度和粒度分布。
[0004]通常，已知的结晶方法通过以下方式来达到此粒度:设置尽可能均匀的非常高的过饱和，其经由与抗溶剂强烈混合(赶出法(drowning out))，同时施加机械能，如例如在WO 2009/131930中所描述的，或者随后施加能量，如例如在WO 2005/046671中所描述的。为了避免不想要的晶体生长和团聚，使用添加剂(例如聚合物的纤维素衍生物或表面活性剂)。这对于某些药物应用可能是缺点，因为所使用的活性物质必须不含有这样的添加剂。
[0005]这些方法的另外的缺点尤其是，由于高的过饱和水平，粒子形成以占优势地核形成定向方式发生，并且因此导致相对宽的粒度分布，并且产生该粒度分布所具有的精度和再现性受到限制。由于核形成速率对过饱和的指数性依赖性，在过程控制方面、在涉及设备的因素方面、而且也在原材料的质量方面的轻微变化性都导致所得粒度的无法容忍的波动或者批次间的变化(Hsien-Hsin Tung 等人，Crystallizat1n of Organic Compounds (有机化合物结晶)，Wiley，2009，第103-104页)。这些技术的另外的问题是可扩展性(scalability)。这是有风险的，尤其由于混合问题。
[0006]在某些药物应用中，对活性物质的粒度和粒度分布的可再现性有非常高的要求。因此，必需将MDI吸入器的药物性能(FP-细粒子分数)保持在某些容许极限内。这可能意味着，例如，活性物质的平均粒度(d5(l值)的批次间的变化可以最多为±0.05ym(在接近I μπι的值的情况下)。已知的研磨法和结晶法在此遇到它们的限制。
[0007]指定的研磨和结晶法也已经用于丙酸氟替卡松(氟替卡松-17-丙酸酯)。丙酸氟替卡松用于肺部应用，并且为此，应当具有在1-2 μπι的范围内的d5(l值、高结晶度和尽可能窄的粒度分布。
[0008]窄的粒度分布通常具有以下优点:活性物质可以具有更仔细地靶向作用，因为在较短时间段内发生向身体中的释放。此外，在肺部应用的情况中，在粒度分布的边界范围中的粒子，即非常小和大的粒子，不具有平均尺寸的粒子的气动性质，并因而在应用期间不会到达肺的细小支气管中。释放的动力学和生物利用度依赖于活性物质的粒子的粒度、粒度分布和结晶度。
[0009]借助于喷射磨机的标准微粉化技术是非常成问题的，特别是在比较软的丙酸氟替卡松晶体的情况下。很困难地仅可能实现低于2 μπι的d5(l值。在其中这进行实际管理的情况下，非结晶分数特别大，且粒度分布的宽度显示明显高于2的跨度值。由于非结晶部分的再结晶，在药物加工和应用期间引起不受控且不想要的晶粒尺寸粗化(Murnane等，Crystallizat1n and crystallinity of fluticasone prop1nate(丙酸氟替卡松的结晶和结晶度)，Cryst.Growth&Design，第 8 卷，第 8 号，2008，第 2753-2764 页)。为了克服微粉化的缺点，在文献中建议了进行结晶法，其中添加表面活性剂或聚合物作为生长抑制剂(Murnane等，在上述引文中)。这些导致了在结晶度方面的改善，并导致了低于3 μπι的平均粒度。然而，另外的缺点是分布的宽度和缺乏能够设置想要的粒度的精度。例如，经由这些方法，都没有获得小于1.5的跨度值。此外，这些粒子总是被一定量的表面活性剂或生长抑制剂所污染。
[0010]尽管可以使用DE 102008037025 Al的方法获得d5(l值在1_2 μπι之间的丙酸氟替卡松的高度结晶微粒(其跨度值低于微粉化物(micixmizate)的跨度值)，但是该跨度值仍为1.7以上。
[0011]另一个问题是，丙酸氟替卡松以针状形态(habit)从溶剂结晶(Murnane等，在上述引文中)。然而，对于药物加工和应用而言，针状微粒有时具有不想要的性质。例如，在肺部应用的情况下，分散度也依赖于粒子的形态。在液体分散剂中，例如HFA134a，如在MDI (计量剂量吸入器)中使用的，丙酸氟替卡松粒子微粉化物和结晶的、针状的丙酸氟替卡松的微晶倾向于形成聚集体(Murnane等，Investigat1ns into the Formulat1nof Metered Dose Inhalers of Salmeterol Xinafoate and Fluticasone Prop1nateMicrocrystals (对沙美特罗昔萘酸醋和丙酸氟替卡松微晶的计量剂量吸入器的制剂的研宄);Pharmaceutical Research，第 25 卷，第 10 期，2008 年 10 月，第 2283-2291 页)。这导致药物有效剂量(FP分数)的减损。
[0012]因此，本发明的目的是克服现有技术的缺点，并提供一种方法，利用该方法可以非常精确地制备想要的活性物质粒度，并且该方法可以提供所能获得的活性物质的粒子的高结晶度和窄粒度分布。本发明的另一个目的是提供不具有现有技术的缺点的氟替卡松粒子。
[0013]本发明的目的通过用于增大(enlarge)活性物质的结晶微粒的粒度的方法达成，所述方法包括以下步骤，其中
[0014](a)提供第一悬浮液，所述第一悬浮液由第一 d5(l值为0.5-5 μ m的活性物质的结晶微粒、用于所述活性物质的溶剂和用于所述活性物质的抗溶剂制备，其中所述活性物质在所述第一悬浮液的溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度为0.001-0.5重量％，
[0015](b)将所述第一悬浮液进行混合，
[0016](c)测定(或确定)在所述第一悬浮液中所包含的活性物质的微粒的d5(l值至少一次，其中获得第二 ‘值，
[0017](d)将所述第一悬浮液进一步混合，
[0018](e)滤出(filter off)所述第一悬浮液，其中形成滤饼，将其(滤饼)用用于所述活性物质的抗溶剂洗涤，其中在所述滤出期间，在滤饼的上侧和下侧之间存在< 500毫巴(mbar)的压力差(differential pressure)，并且相对于所述滤饼的总质量，不使所述滤饼脱水(除湿或干燥，dehydrate)至低于80重量％抗溶剂，随后将所获得的滤饼悬浮在抗溶剂中，其中获得第二悬浮液并且测定所述第二悬浮液的活性物质的微粒的d5(l值，其中获得第三d5Q值，
[0019]其中，依据(dependent on)所述第二 d5(l值，将所述第一悬浮液的总混合时间选择在I至72h之间，和/或通过添加溶剂和/或抗溶剂，将所述活性物质在所述第一悬浮液的所述溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度调节在0.001至0.5重量％之间，以使所述第三d5Q值比所述第一 d5(l值大至少0.03 μ m，和
[0020](f)随后将所述第二悬浮液的活性物质的微粒进行干燥。
[0021 ] 所述目的还通过用于增大活性物质的结晶微粒的粒度的方法达成，所述方法包括以下步骤，其中
[0022]在批次A中，
[0023](a)提供第一悬浮液，所述第一悬浮液由第一 d5(l值为0.5-5 μπι的活性物质的结晶微粒、用于所述活性物质的溶剂和用于所述活性物质的抗溶剂制备，其中所述活性物质在所述第一悬浮液的溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度为0.001-0.5重量％，
[0024](b)将所述第一悬浮液进行混合，
[0025](C)任选地测定在所述第一悬浮液中所包含的活性物质的微粒的CU直，其中获得第二 d5(l值，将所述第一悬浮液进一步混合，和
[0026](d)随后滤出所述第一悬浮液，其中形成滤饼，将所述滤饼用用于所述活性物质的抗溶剂洗涤，其中在所述滤出期间，在滤饼的上侧和下侧之间存在< 500毫巴的压力差，并且相对于所述滤饼的总质量，不使所述滤饼脱水至低于80重量％抗溶剂，随后将所获得的滤饼悬浮在抗溶剂中，其中获得第二悬浮液，并且测定所述第二悬浮液的活性物质的微粒的d5(l值，其中获得第三d 5Q值，
[0027]在批次B中，
[0028](a)提供第一悬浮液，所述第一悬浮液由第一 d5(l值为0.5_5 μ m的活性物质的结晶微粒、用于所述活性物质的溶剂和用于所述活性物质的抗溶剂制备，其中所述活性物质在所述第一悬浮液的溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度为0.001-0.5重量％，并且其中在批次B中使用与在批次A中相同的活性物质、相同的