用于检测胰岛素耐受、糖尿病和心血管疾病的方法和设备的制造方法
【专利说明】用于检测胰岛素耐受、糖尿病和心血管疾病的方法和设备
[0001]本发明涉及检测胰岛素耐受、糖尿病和糖尿病的并发症例如心血管疾病的方法和设备。更具体地，本发明涉及动脉光电体积描记术(arterial photo plethysmography)的光谱分析(spectral analysis)以检测胰岛素耐受、糖尿病和糖尿病的并发症例如心血管疾病。更具体地，本发明涉及基于血氧定量计的装置例如TM-Oxi装置检测胰岛素、糖尿病和糖尿病的并发症例如心血管疾病的用途。
[0002]2型糖尿病(T2DM)的流行在近几十年来已经提高至流行病的比例。在2000年，世界范围内约1.5亿人具有T2DM，并且预计这个数字到2025年前提高至?3亿\因为T2DM的慢性过程和与疾病的血管并发症相关的显著的发病率和死亡率，T2DM已经不仅成为严重的公共健康威胁，也成为医疗保健系统的严重经济负担2。在美国，糖尿病护理的每年总花费估计在2007年是$1750亿，并且预计这个数字随着发病率的提高进一步提高2。
[0003]多年前，人们已经认识到肥胖症与T2DM相关，并且对于此联系的主要基础是肥胖症产生胰岛素耐受的能力。胰岛素耐受是T2DM病因学的基本方面，并且还与包括高血压、高血脂、动脉粥样硬化(即，代谢综合征或X综合征)和多囊卵巢综合症的一系列广泛的其他病理生理后遗症相关3’4。
[0004]对于发展心血管疾病，胰岛素耐受携带比吸烟、或年龄、或总/HDL胆固醇比值更尚的危险5’6’7’8。
[0005]也有理由考虑除了由肥胖症引起以外，胰岛素耐受和高血脂的相关的可能性，可有助于肥胖症的发展9。
[0006]2型糖尿病可未被检测地进展许多年，引起心血管疾病1(U1。到患者被诊断具有糖尿病时，达50%的患者具有心血管并发症12。
[0007]最近研宄表明，早期检测糖尿病心血管并发症可以降低糖尿病死亡率13，14。但是，难以进行心血管疾病的早期检测，因为症状不经常出现在患者中14。
[0008]因此，检测胰岛素耐受、糖尿病和心血管并发症在糖尿病治疗管理和早期检测糖尿病并发症中可以是有用的。
[0009]胰岛素耐受诊断需要执行金标准正常血糖高胰岛素钳夹(euglycemichyperinsulinemic clamp, HE 钳夹)，其在常规临床环境(routine clinical setting)中是昂贵的、耗时的和不方便的15。
[0010]糖尿病诊断使用血液试验例如空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)和口服葡萄糖耐量实验(oral glucose tolerance test, 0GTT)。研宄展示，FPG对检测糖尿病具有非常低的灵敏度，并且OGTT是昂贵的和耗时的(检测持续时间从2至5小时)。
[0011]心血管疾病诊断使用EKG、应激测试、超声波心动描记术(echocard1graphy)、胸部X光片、EBCT和其他冠状动脉造影术。没有金标准并且所有这些组系(battery)检测是昂贵的和耗时的。
[0012]本发明的一个目的是改进检测胰岛素耐受、糖尿病检测和/或糖尿病的心血管并发症的能力，与标准的方法有利地相当但是不昂贵的或不耗时以执行。
[0013]根据本发明，提供了检测胰岛素耐受、糖尿病/或心血管并发症的方法，所述方法包括使用在心率60心跳每分钟(bpm)具有固定在IHertz(Hz)的频率值的心率作为参考，分析血氧定量计波形(体积描记器(PIethysmograph))的快速傅里叶变换(fast Fouriertransformat1n, FFT)。
[0014]使用体积描记器的总记录的第一导数的快速傅里叶变换(FFT)的光谱分析提供了 3种频率:高频率(PTGHF)、低频率(PTGLF)和极低频率(PTGVLF)。
[0015]3种频率的表面的和是光谱分析的总功率(total power) (PTG TP)。
[0016]3种频率的振幅的和是光谱分析的PTG指数(PTGi)。
[0017]比率(PTGVLF/PTGi) *100 是 PTGVLF 指数(PTGVLFi)。
[0018]根据本发明，提供了用于早期检测胰岛素耐受、糖尿病和/或心血管疾病的检验，该检验包括以下步骤:获得患者的血氧定量计体积描记器示踪；执行体积描记器示踪的总记录的第一导数的快速傅里叶变换以及以m/s2 (毫秒平方)计算PTGTP、PTGi和PTGVLFi，其中PTGTP的测量值大于370m/s2表明患者具有胰岛素耐受，PTGVLFi大于33表明患者具有糖尿病和/或PTGi小于40表明患者具有心血管疾病。
[0019]本发明还提供了包括血氧定量计的硬件和安装在PC上的软件以实施检验和分析结果。
[0020]在一个特定的实施方案中，本发明进一步提供了 TM-Oxi系统在检测胰岛素耐受、糖尿病和/或心血管并发症中的用途。
[0021]除了血氧定量计以外，TM-Oxi系统还包括由PC的USB 口提供动力的血压装置。
[0022]本发明进一步提供了血氧定量计在检测胰岛素耐受、糖尿病和心血管并发症中的用途。
[0023]因此，本发明提供了低成本、快速执行的测试，其给出的结果与HE钳夹金标准测试和用于检测糖尿病和心血管疾病的标准的方法高度相关。
[0024]本发明由如以下在特定的实施例中描述的3个临床实验支持:
[0025]使用斯皮尔曼系数(Spearman，s coefficient)的M值和PTG总功率(PTGTP)的相关性是-0.624 (P.0.001) ο
[0026]PTGTP对检测11值< 4.5(P.0.0001)具有90%的灵敏度和特异性(临界值#370m/
S2)。
[0027]PTGi对检测动脉粥样硬化(P.0.0001)具有90.7%的灵敏度和86.6%的特异性(临界值# < 40.8) ο Roc曲线下面积(AUC) = 0.934。
[0028]PTGVLFi对检测糖尿病(P.0.0001)具有94%的灵敏度和95%的特异性(临界值# < 18) ο Roc 曲线下面积(AUC) = 0.984。
[0029]本发明在本文参考附图描述，其中
[0030]图1阐明了 PTG TP对检测胰岛素耐受M值< 4.5的特异性和灵敏度(P.0.0001)。
[0031]图2阐明了 PTGVLFi对检测糖尿病的特异性和灵敏度(P.0.001)。
[0032]图3阐明了 PTGi对检测动脉粥样硬化的特异性和灵敏度(P.0.001)。
[0033]研宄
[0034]—般设备
[0035]描述的研宄的每一个使用TM-Oxi系统，其被用以测量使用血氧定量计波形(体积描记器)的快速傅里叶变换计算的新参数。TM-Oxi系统使用血氧定量计和由PC的USB 口提供动力的血压设备。
[0036]放置在个体的食指上的血氧定量计具有实时展示光电体积描记术的能力，光电体积描记术表示心搏周期(cardiac cycle)期间动脉血量变化。波形的信号处理分析允许确定心率、心率变异性分析和对动脉顺应性成反比的硬度指数或老化指数。
[0037]使用体积描记器的总记录的第一导数的快速傅里叶变换(FFT)的光谱分析提供了 3种频率:高频率、低频率和极低频率，3种频率的和是光谱分析的总功率，并且这被命名为体积描记器总功率(PTG TP)。
[0038]尽管研宄使用TM-Oxi系统，但是来自其他装置的血氧定量计读数可以如本文描述的被推断和被分析，并且因此本发明不限于TM-Oxi装置的使用，而是涉及描述的体积描记器的分析的新颖的和创造性的方法。
[0039]研宄I使用动脉体积描记术的光谱分析对正常血糖高胰岛素钳夹检查胰岛素耐受检测。这由在 UNICAMP University Campinas Brazil 的 Aglec1 L.Souza 和其他人实施。
[0040]方法:为胰岛素耐受测试候选者的平均年龄32(范围在22-55)岁，且BMI为27.3 (范围在19-49)Kg.m2的健康状况良好的30名患者(23名女性)被包括在本研宄中，并且经历高胰岛素正常血糖钳夹(HE钳夹)测试和以TM-Oxi系统检查。TM-Oxi系统使用自动血压装置和由软件管理的血氧定量计，但是在本研宄中关注于光谱分析中血氧定量计数据的信号处理分析。我们调查了胰岛素耐受(M值，使用(HE钳夹)评估)和光电的体积描记器(PTG)的总记录的光谱分析之间的代表性关联(cross-sect1nal associat1n)。
[0041]进行统计分析以使用Band Altman Plot将M值和PTG总功率(PTG TP)关联。受试者工作特征曲线(receiver-operating characteristic curve)也被构建以确定PTGTP、体重指数(Body Mass Index, BMI)和血糖在检测M值< 4.5方面的特异性和灵敏度。
[0042]结果:秩相关(rho)的斯皮尔斯曼系数是-0.624 (P.0.001)。PTG TP对检测M值< 4.5 (P.0.0001)具有90%的灵敏度和90%的特异性(临界值#370m/s2)Roc曲线下面积(AUC) = 0.95