一种罗氟司特吸入气雾剂复方及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及罗氟司特和沙丁胺醇的复方制剂的配方、剂型及其制备方法，特别是 涉及复方罗氟司特吸入气雾剂及其制备方法，属于生化医药领域。
【背景技术】
[0002] 慢性阻塞性肺病（Chronicobstructivepulmonarydisseases，C0PD)是一种进 慢性和威胁生命的呼吸系统疾病，为人类健康"杀手"之一，它使患者呼吸困难，丧失活动能 力，降低生活质量。coro患者在急性发作期过后。临床症状岁有所缓解，但其肺功能仍在 继续恶化，并且由于自身防御和免疫功能的降低以及外界各种有害因素的影响，经常反复 发作，而逐渐产生各种心肺疾病，病通常包括慢性支气管炎和肺气肿。据估计，全世界约有 2. 1亿人患有这种疾病，由于现在环境污染严重，PM2. 5在全国各地肆虐，coro病人持续增 多，预计到2020年，coro将成为全球第三大死亡因素。
[0003] 历史上肺部给药一直以控制呼吸道局部疾病为目标，目前上市的用于治疗哮喘、 慢性阻塞性肺病（COPD)和支气管炎的吸入产品大都是这样的。现在以肺、特别肺深部的肺 泡表面，作为无法口服的药物的全身用药部位，引起了高度的重视。因为肺部给药是非侵害 性的，具有替代注射给药的潜力，其治疗目标实质上已被拓宽，将足够小的颗粒或小液滴输 送到肺周边或肺深部的新肺部给药系统正在得到迅速发展，以满足这些新的治疗目标。
[0004] 肺部给药为下面三种给药方法之一：雾化剂（nebulizer)、定量吸入剂（MDI)或气 雾剂吸入剂（DPI)，药物的性质及其治疗目标可能显示哪一种肺部给药的剂型更合适。
[0005] 定量吸入剂（metereddoseinhaler，MDI)，是用于口腔或鼻腔的给药系统，是间歇 的气雾化呼吸道给药。MDI为活性物质溶解或悬浮于抛射剂中，并装于密封加压的配有定量 阀的容器内。阀门启动后喷出定量的雾化药物，在口腔或鼻腔吸入。
[0006] 每个MDI可以有高至几百次的喷雾，每次喷雾一般为10-500Ug的药物分散于 25-100iiL液体中，喷出的液体经过抛射剂的快速气化，产生均匀分布的喷雾。由药物沉积 而产生的临床疗效，主要依赖于吸入颗粒的量，其颗粒应有适当的空气动力学直径，通常小 于5um.才能沉积在肺组织上(可吸入部分)。
[0007] 首个MDI产品在Riker室验室诞生，于1956年上市，所用的是有专利权的新型定 量阀。目前在大多数国家，MDI已成为支气管哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD)吸入治疗药的 主受剂型。自从其生产以来，MDI技术在稳步发展，然而随着氟利昂（CFC)作为MDI的主要 抛射剂在市场应用上的逐步退出，抛射剂转为氢氟烷（HFC)，MDI拄术发展加快。
[0008] 尽管MDI使用非常简便，但其装置复杂，包括药物配方、容器、定量阔和致动器的 一体化结构（图1)。改变其构成的任何部分都将影响MDI的最终功能，这种设计是为保证给 药剂量和药物在气雾剂中分布的颗粒大小均匀一致，符合MDI标示的喷雾次数和储存期的 要求。
[0009] 沙丁胺醇又名舒喘灵。为一种选择性P2-受体激动剂。作用于支气管P2肾上 腺素受体，松弛平滑肌，其机制为激活腺苷环化酶，促进环磷腺苷生成。用于治疗喘息型支 气管炎、支气管哮喘、肺气肿所致的支气管痉挛。
[0010] 罗氟司特（RofIumilast)是1993年由德国安达（Altana)公司首次研发成功罗氟 司特（目前已是瑞士奈科明制药公司（NycomedPharmaGmbH)旗下的产品）。2009年，完成 了罗氟司特的III期临床试验。2010年7月6日欧盟批准罗氟司特（roflumilast，Daxas)上 市，2011年3月1日美国食品药品管理局（FDA)于批准上市。
[0011] 罗氟司特是一种选择性磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂，属苯甲酰胺类化合物。通过 选择性抑制roE4,阻断炎症反应信号传递，进而抑制如coro和哮喘等呼吸道疾病对肺组织 造成的损伤。已被证明能够以一种新型作用模式抑制coro相关性炎症。
[0012] 目前罗氟司特临床使用的剂型为片剂，是针对重症COPD新型治疗的第一个药物。 其独特的性质，有助于更好地管理慢性阻塞性肺病患者：当与支气管扩张剂联合用药治疗 最重度慢性阻塞性肺病患者时，罗氟司特能够提供进一步减少症状和疾病恶化率的额外益 处，由此成为靶向特定表型慢性阻塞性肺病即存在与长期咳嗽和多痰相关的严重气流受限 且具反复疾病恶化史患者的第一个药物。
[0013] 罗氟司特化合物的专利文献有IN2004MU00478、W02005026095、W02004033430、 US6822114。罗氟司特在中国有化合物专利"氟烷氧基取代的苯甲酰胺类及其制备方法和应 用"（W009501338、CN94192659)，该专利于保护了该化合物、制备方法以及在治疗气道疾病 或皮肤病的应用。
[0014] 美国专利US2005159492公开了一种含有罗氟司特为活性成分，含有PVP为粘合剂 的普通片剂及其制备方法。
[0015] 做为COPD类药物，最理想的剂型为吸入剂。采用吸入气雾剂的制剂形式具有显而 易见的好处。作用部位准确，够有效的增加生物利用度、减少药物入血时间提高功效，还能 根据患者的病情自行调节用量，从而减少总体用量，减轻副作用。
【发明内容】
[0016] 本发明的目的是提供一种含有罗氟司特、沙丁胺醇作为活性成分的吸入气雾剂配 方及其制备方法，该组合物可以解决现有技术存在的问题，并达到吸入制剂要求的苛刻条 件。
[0017] 具体地说，本发明的吸入用气雾剂组合物由活性成分罗氟司特、沙丁胺醇，表面活 性剂、助溶剂、工艺助剂、抛射剂这几个部分组成
[0018] 其中罗氟司特占组合物总重量的0. 01%_1%，优选0. 1%_0. 5%，更优选0. 1-0. 2%。沙 丁胺醇占组合物总重量的〇. 01%-1%，优选〇. 01%-0. 2%，更优选0. 05-0. 1% ;
[0019] 其中表面活性剂包括：卵磷脂、大豆磷脂、油酸、司盘、吐温，包括其单一和混合组 份；
[0020] 其中助溶剂包括：乙醇、丙二醇、丙三醇，包括他们的组合物；
[0021] 其中工艺助剂包括：薄荷冰、甘露醇；
[0022] 其中抛射剂包括：四氟乙烷、一氯二氟乙烷、二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷。
[0023] 本发明所述的粒径均是用干分散法以激光衍射仪测得的值，其中液滴具有下列粒 径分布特性：
[0024] 1) 10%的粒子具有小于2iim的粒径；
[0025] 2) 50%的粒子具有小于4iim的粒径；
[0026] 3) 90%的粒子具有小于6iim的粒径；
[0027] 本发明所述的吸入气雾剂组合药物为5-500iig/揿的无菌药物制剂，优选 25-100iig/ 揿，更优选 50iig/ 揿；
[0028] 本发明所述的吸入气雾组合药物是以HFA为抛射剂的气雾剂铝瓶压力罐装容器；
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