桑辛素抗肿瘤用图
【技术领域】
[0001]本发明涉及桑辛素的抗肿瘤新用途。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤，即癌症，是世界上第一或第二大致死性疾病，其发病率和死亡率的不断增高，严重威胁着人类健康和生命。恶性瘤肿瘤细胞呈弥漫性、侵袭性生长，外科手术切除了肿瘤病灶，术后放、化疗可缩小肿瘤体积，使病情得到明显缓解，但却不能获得长期疗效。
[0003]目前面对恶性肿瘤，多通过杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞分化、诱导肿瘤细胞凋亡等途径进行治疗，其中，诱导肿瘤细胞分化的药物目前还较为少见。近年来大量研究表明，所有肿瘤组织几乎都有其自己的干细胞，即肿瘤干细胞(Cancer stem cells, CSCs),肿瘤干细胞与肿瘤的发生、发展、侵袭、转移、耐药、复发等生物学行为有关，它与正常干细胞相似，能够通过自我更新和分化能力产生新的CSC和各种肿瘤细胞来维持肿瘤的生存和发展。因此，若要提高对恶性肿瘤的治疗效果，研发靶向肿瘤干细胞并结合杀灭主体肿瘤细胞的治疗措施尤为重要。目前，世界各地实验室都在努力研究肿瘤干细胞的生物学特性，以期发现靶向肿瘤干细胞根治肿瘤的新措施。然而，目前对恶性肿瘤的防治措施却仍然十分有限。因此，急需发现疗效高、选择性强的抗癌剂，以期提高肿瘤防治疗效。
[0004]中草药对正常组织细胞毒性低，对肿瘤细胞具有选择性的细胞毒和凋亡诱导作用，可为研发高效低毒的抗癌剂提供新思路和新资源。桑辛素(M0rusin，CAS N0.:62596-29-6)为桑科植物桑根皮内的单一成分，可从桑科植物桑根皮或其他植物中提取或人工化学合成。已有研究表明桑辛素对人乳腺癌细胞(MDA-MB-231，MCF-7)、肺癌细胞(A549)、结肠癌细胞细胞(HT-29)、宫颈癌细胞(HeLa)、肝癌细胞(Hep3B)、小鼠白血病细胞(P388)具有体外细胞毒作用，细胞毒性是由细胞或者化学物质引起的单纯的细胞杀伤事件，不依赖于凋亡或坏死的细胞死亡机理。
[0005]目前的实验结果均为简单的体外MTT细胞毒实验研究，尚不足以证实桑辛素的抗癌作用。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供桑辛素的抗癌新用途。
[0007]本发明提供了桑辛素或其药学上可接受的衍生物在制备抗恶性肿瘤药物中的用途。
[0008]其中，所述抗恶性肿瘤药物为细胞毒类药物或细胞诱导剂类药物。
[0009]本发明中所述恶性肿瘤细胞诱导剂类药物是指诱导恶性肿瘤细胞向着恶性程度、干性表型降低，分化更成熟、对药物敏感性增加等有利于肿瘤治疗的方向发展的药物，包括启动肿瘤细胞程序性死亡，降低肿瘤干细胞干性，诱导恶性肿瘤细胞或干细胞分化为正常细胞或横向分化为正常细胞的药物。
[0010]进一步地，所述细胞诱导剂类药物是细胞分化诱导剂类药物或细胞凋亡诱导剂类药物。
[0011]更进一步地，所述细胞分化诱导剂类药物是诱导肿瘤细胞或肿瘤干细胞分化为良性细胞或横向分化为正常细胞的药物；或者是降低肿瘤干细胞干性的药物。
[0012]更进一步地，细胞凋亡诱导剂类药物是肿瘤细胞凋亡诱导剂类药物或肿瘤干细胞凋亡诱导剂类药物。
[0013]所述凋亡，是动物细胞的程序性死亡的方式之一，它指细胞的死亡方式是自然的生理学过程，是受基因调控的主动的生理性细胞自杀行为。本发明所述的凋亡诱导剂即是诱导细胞启动内部的凋亡程序，引发细胞凋亡的药物。
[0014]本发明中，所述细胞诱导分化剂类药物，是指诱导恶性肿瘤细胞或肿瘤干细胞重新分化向正常方向逆转的药物，其基本特点在于诱导肿瘤细胞或肿瘤干细胞分化为良性细胞或横向分化为正常细胞。
[0015]在生物学领域中，细胞生成其他不相关组织类型的细胞，甚至是不同胚层的细胞，把这种跨系或跨胚层分化现象称为横向分化。
[0016]本发明提供的【具体实施方式】中表示，可以将恶性肿瘤细胞或干细胞横向分化为脂肪细胞或脂肪细胞样细胞等正常细胞。当然，在不同的癌症种类中，桑辛素或其衍生物亦可将恶性肿瘤细胞或干细胞横向分化为其他种类的正常细胞。
[0017]其中，所述恶性肿瘤为实体瘤或非实体瘤。
[0018]进一步地，所述非实体瘤为白血病；所述实体瘤为肝癌、肺癌、脑胶质瘤、骨肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、喉癌或鼻咽癌等。
[0019]优选地，所述恶性肿瘤为脑胶质瘤、宫颈癌、乳腺癌或白血病。
[0020]所述白血病，为急性髓细胞白血病，如急性早幼粒细胞白血病。
[0021]其中，所述药学上可接受的衍生物为桑辛素的盐、酯、卤代物或其前体药物。
[0022]其中，所述桑辛素药学上可接受的盐为桑辛素与金属离子或酸形成的盐。其金属盐成盐形式多采用桑辛素与无机碱反应生成，如氢氧化物，所生成的盐可以是桑辛素的钾盐、钠盐、镁盐、铁盐、锌盐等；桑辛素还可以与较其酸性更强的酸成盐，包括药学上常见的有机酸或无机酸，如桑辛素的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等。
[0023]本发明所述桑辛素药学上可接受的酯是以桑辛素的羟基与其他有机酸的羧酸基团共同形成酯键后的产物。
[0024]本发明所桑辛素药学上可接受的卤代物是指通过在桑辛素的结构中，通过卤素取代C原子上的H而制备得到，目前对卤代化合物的研究表明，药物经卤代后可改善其药代动力性能，如氯代物。
[0025]本发明的一种实施方式中，还包括了同位素标记的桑辛素或其药学上可接受的盐，所述同位素标记化合物是指与桑辛素相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入桑辛素中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H，3H、13C、14C、15N、170、180、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
[0026]本发明所桑辛素药学上可接受的前体药物，是指桑辛素经过化学结构修饰后得到的在体内经酶或非酶的转化释放出桑辛素而发挥药效的化合物。
[0027]其中，所述药物为经胃肠道吸收制剂、注射剂、植入制剂或透皮吸收剂。其中，胃肠道给药制剂是目前最为常见的用药形式，且实验操作方便，因此，本发明【具体实施方式】中采用灌胃给药进行桑辛素的药效试验，但这并不表示，桑辛素抗肿瘤干细胞的用药形式仅限于胃肠道给药，本领域技术人员可以根据桑辛素的物理化学性质，结合现代制剂技术和病患的实际需要，将其制备成注射剂、头皮吸收制剂、植入制剂等多种制剂，从而扩大其给药途径，并提高药物靶向性或有效避免不必要的毒副作用。
[0028]恶性胶质瘤，源自神经上皮的肿瘤统称为胶质瘤(胶质细胞瘤)，占颅脑肿瘤的40-50%，是最常见的颅内恶性肿瘤。根据病理又可分为星形细胞瘤、髓母细胞瘤、多形胶母细胞瘤、室管膜瘤、少枝胶母细胞瘤等。目前对胶质瘤的治疗以手术治疗为主，但由于肿瘤浸润性生长，与脑组织间无明显边界，除早期肿瘤小且位于适当部位者外，难以作到全部切除，一般都主张综合治疗，即术后配合以放射治疗、化学治疗等，可延缓复发及延长生存期。并应争取作到早期确诊，及时治疗，以提高治疗效果。晚期不但手术困难，危险性大，并常遗有神经功能缺失。特别是恶性程度高的肿瘤，常于短期内复发。
[0029]本发明还提供了桑辛素或其药学上可接受的盐在制备抗脑胶质瘤的药物中的用途。
[0030]其中，所述抗脑胶质瘤药物为细胞毒类药物或细胞诱导剂类药物。
[0031]进一步地，所述细胞诱导剂类药物是细胞分化诱导剂类药物或细胞凋亡诱导剂类药物。
[0032]更进一步地，所述细胞分化诱导剂类药物是诱导脑胶质瘤细胞或脑胶质瘤干细胞分化为良性细胞或横向分化为正常细胞的药物；或者是降低脑胶质瘤干细胞干性的药物。
[0033]更进一步地，细胞凋亡诱导剂类药物是脑胶质瘤细胞凋亡诱导剂类药物或脑胶质瘤干细胞凋亡诱导剂类药物。
[0034]更进一步地，所述正常细胞为脂肪细胞或脂肪细胞样细胞。
[0035]本发明研究发现，桑辛素在体外、体内都表现出了良好的抗恶性肿瘤活性(如胶质瘤、乳腺癌、宫颈癌、白血病等)，且实验表明，桑辛素可以通过抑制肿瘤生长、诱导肿瘤细胞和肿瘤干细胞横向分化和凋亡的良好效果，且对正常细胞毒副作用小，具有良好的应用前景。
[0036]本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于):口服、肠胃外