含有齐墩果酸的药物组合物及其在治疗糖尿病中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，具体涉及含有齐墩果酸的药物组合物，该药物组合物除了 含有齐墩果酸或其药学上可接受的盐外，还至少含有二甲双胍和吡格列酮这两种降血糖药 物当中的一种药物作为有效成分。本发明还提供了所述药物组合物在制备预防和/或治疗 糖尿病药物方面的用途。此外，本发明还提供将含有齐墩果酸的药物组合物用于预防和/ 或治疗糖尿病的方法，尤其是降低双胍类药物和/或吡格列酮的毒副作用的方法。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是血中胰岛素绝对或相对不足，导致血糖过高，出现糖尿，进而引起脂肪和 蛋白质代谢紊乱，临床上可出现多尿、烦渴、多饮、多食和消瘦等症状。
[0003] 作为2型糖尿病治疗的基础药物，二甲双胍是目前仍在临床广泛使用的双胍类药 物。通过减少肝糖输出和增加骨骼肌对外周葡萄糖的摄取，显著改善胰岛素抵抗。研究表 明，除上述作用外，二甲双胍具有更多降糖外作用，如减少晚期糖基化终末产物（AGEs)的 形成和细胞氧化应激反应，能调节血脂，降低血压，改善内皮细胞功能，显著预防糖尿病的 发生，有预防和抗肿瘤作用。盐酸二甲双胍是目前世界上发达国家仍在使用的口服类抗高 血糖药物，也是2型糖尿病患者特别是肥胖型患者的首选药物。
[0004] 吡格列酮为噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，其作用与胰岛素存在有关，可减少外周 组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加胰岛素的葡萄糖处理，并减少肝糖输出。吡格列酮作用机制 主要通过特异性激活转录因子过氧化物酶体增殖物活化受体Y(PPAR-Y)，以增加外周组 织和肝脏对胰岛素的敏感性，降低机体的胰岛素抵抗，故称为胰岛素增敏剂，主要用于治疗 以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）、非酒精性脂肪肝等，而不适用 于1型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）或糖尿病酮症酸中毒的治疗。临床研究表明吡格列 酮能够显著降低胰岛素抵抗达到降低血糖的目的，但其安全性和不良反应也同样备受人们 关注。临床试验发现吡格列酮的主要不良反应是会使部分患者出现水肿、严重的充血性心 力衰竭，增加绝经后的女性糖尿病患者骨折的风险。
[0005] 齐墩果酸是一个天然的五环三萜化合物，具有广泛的生物活性，其降低血糖作用 已有文献报道。齐墩果酸可以降低正常小鼠的血糖，预防及治疗四氧嘧啶引起的小鼠糖尿 病，对抗肾上腺素或葡萄糖引起的小鼠血糖升高，对链脲霉素糖尿病大鼠只能改善尿量和 饮水量而无显著降糖作用，给药浓度和时间以及给药途径直接影响血糖的效力。本课题组 也报道了齐墩果酸可以抑制糖原磷酸化酶，从而抑制肝葡萄糖输出，降低血糖。
[0006] 尽管临床上现有的降血糖药物（如二甲双胍和吡格列酮等降血糖药物）已基本上 可以满足一般的临床需要，但是，开发新的降血糖药物仍然是临床上迫切需求的，例如在单 独使用二甲双胍血糖控制不住时或者单独使用吡格列酮产生副作用时，与齐墩果酸联合用 药，可更有效地控制血糖，防止和延缓糖尿病慢性并发症的发生。
[0007] 通过全面的文献调研发现，迄今未见任何文献报道将齐墩果酸与双胍类药物和/ 或吡格列酮组合起来的药物组合物。
【发明内容】
[0008] 在研究齐墩果酸的降血糖作用时，本发明人出乎意料地发现，与单独给予双胍类 药物或吡格列酮相比，当齐墩果酸与双胍类药物或吡格列酮组合时，能够同时显著地降低 血糖的水平，并降低体重，同时呈现对肾脏显著的保护作用，尤其重要的是，所述药物组合 产生了意想不到的协同作用，且这种协同作用在我们对其各个单个组分的知识基础上是不 可预见的。此外，所述药物组合还可以降低单独服用双胍类药物或吡格列酮所导致的肝毒 副作用等药物不良反应。据此，本发明提供：
[0009] (1)含有齐墩果酸的药物组合物，所述药物组合物除了含有齐墩果酸或其药学上 可接受的盐外，还至少含有双胍类药物和吡格列酮这两种降血糖药物当中的一种药物作为 有效成分。
[0010] (2)所述含有齐墩果酸的药物组合物在制备预防和/或治疗高血糖药物方面的用 途。
[0011] (3)将所述含有齐墩果酸的药物组合物用于预防和/或治疗高血糖的方法，该方 法是利用将齐墩果酸或其药学上可接受的盐与双胍类药物和/或吡格列酮组合使用所导 致的协同作用来系统性地达到降血糖、控制体重和保护肾脏疗效，进而预防和/或治疗糖 尿病及其并发症。
[0012] (4)将所述含有齐墩果酸的药物组合物用于降低双胍类药物和/或吡格列酮的毒 副作用的方法，其包括对给予批准剂量的双胍类药物和/或吡格列酮的高血糖患者再给予 有效剂量的齐墩果酸或其药学上可接受的盐，或对给予低于批准剂量的双胍类药物和/或 吡格列酮的高血糖症患者再给予有效剂量的齐墩果酸或其药学上可接受的盐，以抑制由于 给予双胍类药物和/或吡格列酮所引起的毒副作用。
[0013] 根据（1)所述的药物组合物，所述齐墩果酸是天然提取物，其纯度范围为80%~ >98%，优选的纯度范围为95%~>98% ;所述齐墩果酸药学上可接受的盐是齐墩果酸的钠 盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、乙胺盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、氨丁三醇盐或哌嗪盐。
[0014] 所述双胍类药物是二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍或任意一种上述双胍的药学上可 接受的盐。
[0015] 根据（2)、⑶和⑷所述的用途与方法，包括将含有齐墩果酸或其药学上可接受 的盐、双胍类药物和/或吡格列酮的药物组合物进行配制或包装以便相继或同时给予高血 糖症患者。
[0016] 根据（2)、（3)和（4)所述的用途与方法，所述高血糖症患者是患有缺血性心脏病 或者肥胖的高危病人。
[0017] 根据（2)、⑶和⑷所述的用途与方法，所述高血糖症患者是患有已有明显肾功 能不全，重度动脉硬化，明显的心、脑、肝、眼等并发症，以及有严重感染的患者。
[0018] 根据（1)所述的药物组合物，所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆 齐U、口服液或注射剂。
[0019] 在本发明中，用于双胍类药物或吡格列酮的术语"批准剂量"是指市售药物的所有 批准剂量。目前，市售双胍类药物和吡格列酮的批准剂量如下：
[0020] 二甲双胍：500、1000、1500mg/ 人 / 天；
[0021] 苯乙双胍：25、50、75mg/ 人 / 天；
[0022] 丁双胍：25、50、75mg/ 人 / 天；
[0023] 吡格列酮：15、30、45mg/ 人 / 天。
[0024] 在研究联合使用齐墩果酸或其药学上可接受的盐、双胍类药物和/或吡格列酮的 降血糖作用时，本发明人发现与单独给药相比，组合给药能明显提高对高血糖模型动物的 作用和疗效，并且显示了意想不到的协同作用（详见实施例的药理试验结果），而上述结果 是不能从常规的认知推测出的。此外，本发明人还首次发现通过使用齐墩果酸或其药学上 可接受的盐、双胍类药物和/或吡格列酮的组合，可以抑制吡格列酮类药物的水肿、心力衰 竭等副作用。
[0025] 基于上述动物试验研究，本发明人获得了本发明成果，即可通过联合使用齐墩果 酸或其药学上可接受的盐、双胍类药物和/或吡格列酮来实现预防和/或治疗高血糖症的 医疗效果。本发明的药物组合物的优势在于：(a)比现有药物能更有效地降低血糖的水平， 且这种疗效不能通过分别单独给予齐墩果酸或其药学上可接受的盐、双胍类药物和/或吡 格列酮而实现；(b)除了降血糖作用外，还具有保护肾脏的疗效，进而更有效地预防和/或 治疗糖尿病相关的心脑血管并发症；（C)可以抑制吡格列酮药物的水肿及心衰等副作用， 并通过降低双胍类药物和/或吡格列酮的有效剂量，进而降低其他剂量相关的副作用。
[0026] 通过本发明的药物组合物及其用途及使用方法，可以提供新颖的预防和/或治疗 高血糖症的方法，即通过发挥上述药物组合物的协同作用，实现更加安全、有效的降血糖 药物治疗，进而预防和/或治疗糖尿病并发症，尤其对患有糖尿病的肥胖患者。
[0027] 到目前为止，还没有任何关于齐墩果酸或其药学上可接受的盐与双胍类药物和/ 或吡格列酮的任何组药物合物及其用途及用法的报道。因此，本发明提供了齐墩果酸的新 颖药物组合物及其用途。
[0028] 本发明的药物组合物可以与下述添加剂按照众所周知的方法制备成药物制剂：赋 形剂（例如：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、a淀粉、糊 精、结晶纤维素、阿拉伯胶、葡聚糖、普鲁兰、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁、磷 酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙）、润滑剂（例如：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、蜂蜡、鲸蜡、 硼酸、己二酸、硫酸钠、乙二醇、富马酸、苯甲酸钠、DL亮氨酸、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫 酸镁、硅酸酐、硅酸水合物）、粘合剂（例如：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯 烷酮、聚乙二醇、以及与上述赋形剂相同的化合物）、崩解剂（例如：低取代羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交 联聚乙烯吡咯烷酮，或上述淀粉衍生物）、乳化剂（例如：膨润土、V字胶等胶性粘土、氢氧 化镁、氢氧化铝、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙、氯化苄烷铵、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水 山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯）、稳定剂（例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙 酯、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯化苄烷铵、苯酚、甲酚、硫柳汞、脱氢乙酸、山梨酸）、矫味剂 (例如：甜味剂、酸味剂、香料）和稀释剂等。
[0029] 所述含有齐墩果酸的药物组合可以按照以下几种方式进行给药：
[0030] (1)给予通过同时配制齐墩果酸或其药学上可接受的盐、双胍类药物和/或吡格 列酮得到的单一制剂。
[0031] (2)同时通过相同给药途径给予通过分别配制齐墩果酸或其药学上可接受的盐、 双胍类药物和/或吡格列酮得到的制剂。
[0032] (3)分别间隔通过相同给