II型抗CD20抗体与选择性Bcl-2抑制剂的组合治疗的利记博彩app
【专利说明】I I型抗CD20抗体与选择性Bcl-2抑制剂的组合治疗
[0001] 本申请要求2012年9月7日提交的美国临时号61/698,379的优先权，所述申请 的内容以其整体通过引用并入本文。
技术领域
[0002] 本发明涉及组合疗法，所述组合疗法涉及II型抗⑶20抗体和选择性Bcl-2抑制 剂用于治疗患有癌症特别是表达CD20的癌症的患者。
[0003] 背景 ⑶20分子（也称为人B淋巴细胞限制性分化抗原或Bp35)是一种位于前B (pre-B)和 成熟B淋巴细胞上的分子量约35kD的疏水跨膜蛋白（Valentine，M.A.，等人，J. Biol. Chem. 264 (19) (1989) 11282-11287;和 Einfield, D. A.，等人 EMBO J. 7(3) (1988) 711-717)。⑶20见于大于90%的来自外周血或淋巴样器官的B细胞的表面上，其在早期 前B细胞发育期间表达并且一直存在直至浆细胞分化。⑶20存在于正常B细胞以及恶性 B细胞上。具体地，⑶20在大于90%的B细胞非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤（NHL)上表达 (Anderson, K.C·，等人，Blood 63(6) (1984) 1424-1433)，但是在造血干细胞、原 B 细 胞、正常浆细胞、或其它正常组织上没有找到（Tedder, T.F.，等人，J，Immunol. 135(2) (1985) 973-979)。
[0004] CD20蛋白的85个氨基酸羧基末端区位于胞质中。该区的长度与其它B细胞特异 的表面结构相反，上述表面结构诸如IgM、IgD和IgG重链或组织相容性抗原Il类α或β 链，它们具有相对短的胞质内区域，分别具有3、3、28、15和16个氨基酸（1(〇111&1' 〇1^，^，等 人，NAR 11 (1983) 6775-6785)。在最后61个羧基末端氨基酸中，21个是酸性残基，而仅 有2个是碱性残基，表明该区具有强净负电荷。GenBank登记号为ΝΡ-690605。⑶20被认为 可能参与调节B细胞活化和分化过程中的（多个）早期步骤（Tedder，T.F.，等人，Eur. J. Immunol. 16 (1986) 881-887)并且可作为钙离子通道发挥功能（Tedder, T.F.，等 人，J. Cell. Biochem. 14D (1990) 195)。
[0005] 存在在其⑶20结合模式和生物学活性方面显著不同的两种不同类型的抗⑶20抗 体（Cragg, M. S.，等人，Blood 103 (2004) 2738-2743 ;和 Cragg, M. S.，等人，Blood 101 (2003) 1045-1052)。I型抗体，如例如利妥昔单抗（rituximab)在补体介导的细胞毒 性中是有效的，然而Π 型抗体，如例如托西莫单抗（Tositumomab) (BI)、11B8、AT80或人源 化B-Lyl抗体经由不依赖于胱天蛋白酶的凋亡与伴随的磷脂酰丝氨酸暴露而有效启动靶 细胞死亡。
[0006] 下表1中总结了 I型和II型抗⑶20抗体共享的共同特征。
[0007] 表 1: I型和II型抗⑶20抗体的特性
【主权项】
1. 用于治疗有需要的人中的癌症的方法，其包括向所述人施用有效量的GAlOl抗体或 2- (1片吡咯并[2, 3-况吡啶-5-基氧基）-4- (4- ((2- (4-氯苯基）-4, 4-二甲基环己-1-烯 基）甲基）哌嗪-l-基JK3-硝基-4-((四氢-2片吡喃-4-基）甲基氨基）苯基磺酰 基）苯甲酰胺或其药学上可接受的盐持续一个或多个给药周期，随后共同施用有效量的所 述GAlOl抗体和2- (1片吡咯并[2, 3-况吡啶-5-基氧基）-4- (4- ((2- (4-氯苯基）-4, 4-二 甲基环己-1-烯基）甲基）哌嗪-1-基）-，(3_硝基-4-((四氢-2片吡喃-4-基）甲基 氨基）苯基磺酰基）苯甲酰胺或其药学上可接受的盐持续一个或多个给药周期。
2. 用于治疗有需要的人中的癌症的方法，其包括向所述人施用有效量的GAlOl抗 体或2-(1片吡咯并[2, 3-况吡啶-5-基氧基）-4-(4-((2-(4-氯苯基）-4,4-二甲基环 己-1-烯基）甲基）哌嗪-1-基）-，(3_硝基-4-((四氢-2片吡喃-4-基）甲基氨基） 苯基磺酰基）苯甲酰胺或其药学上可接受的盐持续0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13 或14天，随后共同施用有效量的所述GAlOl抗体和2-(1斤吡咯并[2, 3-况吡啶-5-基氧 基）-4-(4-((2-(4-氯苯基）-4, 4-二甲基环己-1-烯基）甲基）哌嗪-1-基厂，(3-硝 基-4-((四氢-2片吡喃-4-基）甲基氨基）苯基磺酰基）苯甲酰胺或其药学上可接受的 盐持续一个或多个给药周期。
3. 权利要求1的方法，其包括施用有效量的所述GAlOl抗体每个给药周期一次持 续1、2、3、4、5或6个周期，随后共同施用有效量的所述GAlOl抗体每个给药周期一次和 2- (1片吡咯并[2, 3-况吡啶-5-基氧基）-4- (4- ((2- (4-氯苯基）-4, 4-二甲基环己-1-烯 基）甲基）哌嗪-l-基JK3-硝基-4-((四氢-2片吡喃-4-基）甲基氨基）苯基磺酰 基）苯甲酰胺或其药学上可接受的盐一天一、二或三次持续一个或多个给药周期。
4. 权利要求1的方法，其包括施用有效量的2-(1片吡咯并[2, 3-况吡啶-5-基氧 基）-4-(4-((2-(4-氯苯基）-4, 4-二甲基环己-1-烯基）甲基）哌嗪-1-基厂，(3-硝 基-4-((四氢-2片吡喃-4-基）甲基氨基）苯基磺酰基）苯甲酰胺或其药学上可接受的 盐一天一、二或三次持续1、2、3、4、5或6个给药周期，随后共同施用有效量的所述GAlOl 抗体每个给药周期一次和2-(1片吡咯并[2, 3-况吡啶-5-基氧基）-4-(4-((2-(4-氯苯 基）-4,4_二甲基环己-1-烯基）甲基）哌嗪-1-基厂，(3-硝基-4-((四氢-2片吡 喃-4-基）甲基氨基）苯基磺酰基）苯甲酰胺或其药学上可接受的盐一天一、二或三次持 续一个或多个给药周期。
5. 根据权利要求2-4中任一项的方法，其中所述GAlOl抗体的有效量是约500mg至 约3000mg，且2- (1片吡咯并[2, 3-况吡啶-5-基氧基）-4- (4- ((2- (4-氯苯基）-4, 4-二 甲基环己-1-烯基）甲基）哌嗪-1-基）-，(3_硝基-4-((四氢-2片吡喃-4-基）甲基 氨基）苯基磺酰基）苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的有效量是约20mg至约500mg。
6. 根据权利要求2-4中任一项的方法，其中所述GAlOl抗体的有效量是800、 900、1000、1100、1200、1300、1400、1500mg，且 2-(1炉吡咯并[2, 3-况吡啶-5-基氧 基）-4-(4-((2-(4-氯苯基）-4, 4-二甲基环己-1-烯基）甲基）哌嗪-1-基厂，(3-硝 基-4-((四氢-2片吡喃-4-基）甲基氨基）苯基磺酰基）苯甲酰胺或其药学上可接受的盐 的有效量是 50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、 230、240、250、260、270、280、290 或 300mg。
7. 根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述GAlOl抗体和2-(