一种治疗骨质疏松症的药物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域,特别涉及一种治疗骨质疏松症的药物及其制备方 法。
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【背景技术】
[0003] 骨质疏松症是多重原因引起的一组骨病,骨组织有正常的钙化,钙盐与基质呈正 常比例,以单位体积内骨组织量减少为特点的代谢性骨病变。在多数骨质疏松症中,骨组织 的减少主要由于骨质吸收增多所致。发病多缓慢个别较快,以骨骼疼痛、易于骨折为特征 生化检查基本正常。病理解剖可见骨皮质菲薄,骨小梁稀疏萎缩类骨质层不厚。骨质疏松 症,原发性骨质疏松症是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的,致使骨的脆性增加以及 易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。酒精性骨质疏松症(AOP)是指因长期、大量的酒精 摄入导致骨量减少,骨的微观结构破坏,骨脆性增加,骨折风险性增加的一种全身骨代谢紊 乱性疾病,属于继发性骨质疏松症,亦为低转换型骨质疏松症,是临床常见的酒精性骨病之 〇
[0004] 骨质疏松症的发病原因:1、钙的缺乏;2、降钙素;3、维生素D;4、酸性体质。易患 人群:男性的危险因子为年龄,体重身高比,长期饮酒,吸烟,不锻炼。女性的危险因子为年 龄,体重身高比,初潮年龄,已绝经时间,首胎年龄,分娩次数,不锻炼。高龄为老年男性髋部 骨质疏松症的主要危险因子,较长的绝经后时间为老年女性髋部骨质疏松症的主要危险因 子。
[0005] 骨质疏松症的症状:(1)疼痛:原发性骨质疏松症最常见的病症,以腰背痛多见, 占疼痛患者中的70%_80%。疼痛沿脊柱向两侧扩散,仰卧或坐位时疼痛减轻,直立时后伸或 久立、久坐时疼痛加剧,日间疼痛轻,夜间和清晨醒来时加重,弯腰、肌肉运动、咳嗽、大便用 力时加重。一般骨量丢失12%以上时即可出现骨痛。老年骨质疏松症时,椎体骨小梁萎缩, 数量减少,椎体压缩变形,脊柱前屈,腰瘆肌为了纠正脊柱前屈,加倍收缩,肌肉疲劳甚至痉 挛,产生疼痛。新近胸腰椎压缩性骨折,亦可产生急性疼痛,相应部位的脊柱棘突可有强烈 压痛及叩击痛,一般2-3周后可逐渐减轻,部分患者可呈慢性腰痛。若压迫相应的脊神经可 产生四肢放射痛、双下肢感觉运动障碍、肋间神经痛、胸骨后疼痛类似心绞痛,也可出现上 腹痛类似急腹症。若压迫脊髓、马尾还中影响膀胱、直肠功能。(2)身长缩短、驼背:多在疼 痛后出现;脊椎椎体前部几乎多为松质骨组成,而且此部位是身体的支柱,负重量大,容易 压缩变形,使脊椎前倾,背曲加剧,形成驼背,随着年龄增长,骨质疏松症加重,驼背曲度加 大,致使膝关节挛拘显著。每人有24节椎体,正常人每一椎体高度约2cm左右,老年人骨 质疏松症时椎体压缩,每椎体缩短2mm左右,身长平均缩短3-6cm。(3)骨折:这是退行性骨 质疏松症最常见和最严重的并发症。(4)呼吸功能下降:胸、腰椎压缩性骨折,脊椎后弯,胸 廓畸形,可使肺活量和最大换气量显著减少,患者往往可出现胸闷、气短、呼吸困难等症状。
[0006] 骨质疏松症的诊断:临床上用于骨质疏松症的通用指标是:1.脆性骨折:指非外 伤或轻微外伤时发生的骨折,这是骨强度下降的明显体现。也是骨质疏松症的最终结果及 并发症。常见为腕部(桡骨远端)、椎体、髋部(股骨上端)。发生了脆性骨折即可诊断为骨质 疏松症。2.基于骨密度测定的诊断标准:世界卫生组织推荐的诊断标准:骨密度低于同性 另IJ、同种族正常人骨峰值不足一个标准差属正常(T值> -1 ),骨密度值在-1~-2. 5之间为 骨量减少(-2. 5〈T值〈-1),骨密度低于或等于-2. 5为骨质疏松症(T值< 2. 5)。骨密度降 低程度符合骨质疏松症诊断标准同时伴有一处或多次骨折时为严重骨质疏松症。常规X射 线照片可显示管状骨皮质变薄,髓腔变宽,骨小梁数目减少,其间隙也增宽。
[0007] 骨质疏松症病理病因:原发性骨质疏松症的病因未明,可能与下列1种或数种因 素有关。1.内分泌功能失常。(1)性激素缺乏:雌激素和(或)雄激素缺乏与比例失调,导 致:①蛋白质合成减少,骨基质生成不足;②成骨细胞功能下降;③PTH对骨作用的敏感性 增加;④糖皮质激素对骨作用强度相对增高;⑤肠钙吸收和肾小管钙重吸收降低,绝经期、 老年性和卵巢早衰等引起的骨质疏松症都可能与此有关,雌激素缺乏可能是绝经期骨质疏 松症的主要原因。(2)PTH分泌增多:一些原发性骨质疏松症(骨高转换率性骨质疏松症) 者的血PTH轻度增高,这在老年性肾功能减退和糖耐量异常的病人中较明显;加上性激素 缺乏、PTH与性激素比例失常等原因,可导致骨质疏松症。(3)降钙素(CT)缺乏:绝经期后 CT水平降低,可能因抑制骨吸收因素减弱而促成骨质疏松症的发生。(4)其他激素的作用: 一些资料表明,原发性骨质疏松症患者存在甲状腺激素、糖皮质激素、生长激素、生活因子 (尤其是生长介素C)、胃泌素的分泌异常,但其病因意义并未阐明。成骨细胞(OB)与破骨细 胞(OC)组成骨重建单位。在健康成人破骨与成骨过程保持平衡,这有赖于OB与OC彼此之 间有良好的互相调节。破骨细胞属单核细胞/巨噬细胞谱系的细胞,在维持骨重建平衡及 体内钙平衡中起关键作用。OC的活化和受抑制又受OB及其他因素所调节。骨的基质细胞, 成骨细胞和活性T淋巴细胞对OC的活化起支持作用,被称为"支持细咆"(SC/0B)。①"支持 细胞"分泌巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)刺激多能单核细胞/巨噬细胞谱系发育为OC前 体。②"支持细胞"分泌的RANKL[细胞核因子-kB(NF-kB)受体活化因子配基,又称护骨 素配基(0PGL),0C分化因子]与OC膜上的RANK[(NF-kB)受体活化因子]结合,将信号传 入破骨细胞前体,使OC分化成熟。③"支持细胞"又分泌OPG(护骨素,osteoprotection), 与OPGL争夺RANK的结合,从而抑制OC的分化成熟。各种上游激素[如PTH,17 0 -E2,糖 皮质激素,1,25(011)203,?6£2等]或细胞因子(如16?-0,几-1,11-11,11-17及1呖等) 作用于SC/0B的受体,刺激或抑制SC/0B表达RANKL或0PG,从而调节OC的活性。如OC持 续地过于活跃则发生骨质疏松症。2.营养障碍由于各种原因,老年人、青春发育期及妊娠 哺乳期可发生营养障碍。蛋白质供给不足可能引起骨生成障碍,但摄入过多的蛋白质亦使 尿钙排出增加,导致钙负平衡。钙的摄入不足与骨质疏松症的关系密切,低钙饮食可能通过 继发性PTH分泌增多导致骨吸收加速。饮酒使糖皮质激素分泌增多,尿钙增加,肠钙吸收减 少;长期饮酒者性腺功能减退,如并发肝硬化还将影响25-(0H)D3的生成;故酒精中毒性骨 质疏松症的病因是多方面的综合作用的后果。老年人的活动减少、日照缺乏、胃肠吸收功能 和肾小管重吸收能力逐年减退等因素,均可能与骨质疏松症的形成有一定关系。3.遗传因 素身材、肥瘦、肌肉发达程度和胃肠功能均与遗传有关。白种人(亚洲人亦近似白种人) 易发生骨质疏松症,而南非班图人、黑人不易发生骨质疏松症,瘦长身材者骨质疏松症发生 率比矮胖者高得多。4.免疫因素破骨细胞来源于大单核细胞,有潜在免疫功能。免疫功 能紊乱时通过各种途径加速骨吸收,延缓骨生长导致。
[0008] 骨质疏松症的预防:1、戒烟戒酒,少喝含咖啡类饮料。2、适当进行户外活动,接受 阳光照射。3、加强体力活动和锻炼。骨骼系统的功能是负重和运动。肌肉活动越多,就越 发达,骨骼也越粗壮。运动锻炼可以延缓衰老,减少骨钙"透支"。4、注意饮食调配。多吃蛋 白质含量丰富的食物,如牛奶、蛋类、瘦肉、家禽肉和鱼虾等,及含钙量丰富的食物,如牛奶、 萝卜、芥菜、卷心菜、甘蓝和各种豆制品等。减少食盐摄入,以保存体内钙质,同时注意补充 镁和猛。
[0009] 骨质疏松症的发病机制:非单一因素致病。参与致病的包括:①遗传因素;②钙和 维生素D的缺乏;③雌激素不足引起骨质疏松症,雌激素替代疗效明显已被公认;④雄激素 不足也参与男性骨质疏松症;⑤老年退化性机制等。老年性骨质疏松症的发生与人体内分 泌失调、运动减少和不良生活习惯有关。因此,了解随年龄增加而发生的骨丢失规律对防治 该病有重要意义。因此,骨计量学就成为研宄骨病变的重要手段。骨小梁骨体积(TBV)是 反映单位体积骨髓腔内骨体积多少的重要参数。TBV只能部分反映骨小梁骨量随年龄发生 的变化,因为各年龄组之间有一定的重叠。我们测定的结果表明,50岁以上组男性TBV较 50岁以下组减少了大约1/4,而女性下降得更快些。女性绝经后由于雌激素迅速减少,骨丢 失加快,此阶段称为骨量迅速减低期。平均骨壁厚度(MWT)是另一项重要参数。我们的研 宄结果表明,该参数随年龄增长而下降,女性下降得更明显,故女性绝经后较同龄男性更易 发生病理性骨折。
[0010] 骨质疏松症的药物治疗方法:对骨质疏松症的治疗已经从推迟骨质疏松症的发生 和恶化的治疗进展到积极地恢复骨骼健康的治疗。使"从骨寿命而言可以使人的预期寿命 延长10-20年"的预想成为可能。针对骨质疏松症病人骨吸收与骨形成隅联失调,药物治疗 分为三大类:1、骨吸收抑制剂,以减少骨量的进一步丢失:雌激素、降钙素、二磷酸盐、异丙 氧黄酮都属于这一类;2、骨形成促进剂,以增加骨量,包括氟化物、维生素K、甲状旁腺素、 雄激素、生长激素等;3、骨矿化促进剂,促进骨钙沉着,增加骨量,这类药物有维生素D与钙 剂。需要特别提出的是,既往HRT(激素替代疗法)曾作为治疗女性绝经后骨质疏松症首选, 但新的研宄表明,在HRT(激素替代疗法)作为骨质疏松症的一线用药方面,风险-受益比值 不理想。在骨质疏松症的防治方面,在欧洲范围内HRT不再作为骨质疏松症的一线疗法。 [0011] 治疗骨质疏松症的西医疗法为:原发性I型骨质疏松症属高代谢型,是由于绝经 后雌激素减少,使骨吸收亢进引起骨量丢失,因此应选用骨吸收抑制剂如雌激素、降钙素、 钙制剂。原发性II型骨质疏松症,其病因是由于增龄老化所致调节激素失衡使骨形成低下, 应用骨形成促进剂,如活性维生素D、蛋白同化激素(苯丙酸诺龙)、钙制剂、氟化剂和维生素 K2等。1、雌激素:是防治绝经后骨质疏松症的首选药物。⑴雌二醇l-2mg/d。⑵乙烯雌酚 0. 25mg/每晚。⑶复方雌激素0. 625mg/d。⑷尼尔雌醇2mg/半月。(5)利维爱。2、降1?素: ⑴降钙素。⑵益钙宁。⑶密钙息。3、VirD:⑴罗钙全。⑵阿法骨化醇。4、钙制剂:⑴无机 钙:1)氯化钙。2)碳酸钙。⑵有机钙:1)葡萄糖酸钙。2)乳酸钙。3)门冬氨酸钙。⑶活 性钙。⑷钙尔奇D。5、双磷酸盐:⑴氯甲双磷酸二钠。⑵羟乙基二磷酸钠。6、异丙氧黄酮。
[0012] 但是西药治疗:微量元素吸收情况不确定,影响食欲,治标不治本,不利于治疗, 而且常用有依赖性和副作用。
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