一种骨内固定植入物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医疗器械领域。具体而言，本发明涉及一种骨内固定植入物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]传统的骨内固定植入物一般由刚性和强度较高的金属合金制成，如不锈钢、钛合金等。金属具有良好的生物相容性和高的强度及抗疲劳性能。但这些常用金属不可降解吸收，在接骨固定、骨折愈合后，需要进行二次手术将其取出。同时，还存在金属弹性模量远高于骨骼的弹性模量，会破坏人体骨骼愈合的正常应力环境，出现应力遮挡效应，不仅阻碍骨折部位骨痂的快速形成，还会导致骨质疏松等并发症，严重时还会造成再骨折。另外，植入金属器械会影响患者进行CT或MRI等检查，从而影响手术质量。
[0003]可吸收高分子材料如聚乙交酯、聚乳酸、聚己内酯等，由于具有良好的生物相容性及可降解性而被广泛应用。此类高分子材料制备的骨内固定件在人体骨骼不承力位置可起到传统骨内固定件的作用，而且随着骨折的愈合，此类骨内固定植入物可降解被人体吸收，无需二次手术取出。而且，弹性模量更接近人体骨骼弹性模量，有利于骨折愈合，也不会影响患者进行CT或MRI等检查。此外，可吸收高分子材料具有十分强大的可塑性，使其可以根据不同的使用部位任意塑形并可重复塑形使用，且塑形后可与所需部位“无缝”贴合。
[0004]然而，无论是金属还是高分子可降解材料，骨科植入手术术后都存在一定比例的感染病例，特别是对于如开放性骨折细菌感染的发病率据报道高达30%。而对于治疗植入相关的感染来说是一个昂贵的、持久的同时也是十分具有挑战性的过程。最常见的治疗方法包括长期的抗生素药物治疗以及二次手术取出所有植入物。当然，在实际的临床运用中，对于预防感染普遍采用全身药物摄入的方式，但由于术后手术区域血运不佳，很难在相应区域形成有效杀菌药物浓度。因此，局部抑菌缓释系统得到重视。局部药物缓释系统能在短时间内达到杀菌浓度的成百上千倍，并维持一定浓度到预定的时间。在开放性创伤手术、因感染造成的二次手术、多发伤患者手术、体质虚弱抵抗力差的患者等极易感染的骨科手术中应用前景巨大。
[0005]由此可见，骨内固定植入物有两个关键问题，一个是材料，可吸收材料的使用是骨科内植入物的发展趋势；另一个是植入物的感染问题。骨科内固定植入物植入体内后，发生感染的可能性存在一定的比例，尤其是开放性骨内固定植入物手术感染率高达30%。
【发明内容】
[0006]为了解决上述问题，本发明提供一种新型抗菌骨内固定植入物。可吸收内固定植入物表面制备抗菌药物涂层，实现固定和抗菌双重功能。抗菌涂层为双层，可有效实现前期快速释放并可保持长期缓释药物效果。
[0007]本发明提供一种骨内固定植入物，其以生物可降解高分子材料为基体，基体表面载有药物涂层。
[0008]根据本发明，药物涂层为双层结构，靠近基体的第一层(底层)为缓释药物层，以保持长期缓释药物效果；在第一层外表的第二层(表层)为速释亲水层，以有效实现前期快速释放。
[0009]根据本发明，基体的材料包括骨科植入物中常用的可吸收的基体材料，特别是可降解的高分子材料，优选聚乙交酯、聚乳酸和/或聚己内酯等。
[0010]根据本发明，缓释药物层包括药物载体和药物，优选药物载体与药物的质量比为10:1-1:1,包括该范围内的任何数值点。
[0011]根据本发明，药物载体包括医药领域公知的可实现缓释目的的可降解高分子材料，特别是医药领域公知的可降解的聚乳酸类高分子材料，优选聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物等，更优选聚乳酸，特别优选重均分子量为20，000-30，000的聚乳酸，所述重均分子量范围包括该范围内的任何数值点。
[0012]根据本发明，药物为抗菌药物，优选抗生素，具体是氨基糖苷类抗生素，例如庆大霉素、妥布霉素等；或多肽类抗生素，例如万古霉素等；或氟喹诺酮类抗菌素，例如环丙沙星等；以及所述药物的任一种或多种的复合。所述药物根据不同适应症进行选择。
[0013]根据本发明，速释亲水层包括亲水性载体和药物，优选亲水性载体与药物的质量比为1:10-3:1,包括该范围内的任何数值点。
[0014]根据本发明，亲水性载体选自医药领域公知的可实现快速释放目的的亲水性载体，如明胶、透明质酸或壳聚糖等，优选透明质酸。
[0015]根据本发明，缓释药物层的载药量为1.0-3.0mg/cm2。可根据涂层结构不同调整所述载药量，以达到能在1-6个月内保持组织附近产生超过药物MIC浓度的目的。
[0016]根据本发明，缓释药物层的厚度为10_50μπι。所述缓释药物层的厚度可由本领域技术人员根据需要进行调整。
[0017]根据本发明，亲水性涂层的载药量为1.0-6.0mg/cm2。可根据涂层结构不同调整所述载药量，以达到在1-3天内释放量达到最小抑菌浓度(MIC)的百倍以上的目的。
[0018]根据本发明，亲水性涂层的厚度为5-30 μ m。所述亲水性涂层的厚度可由本领域技术人员根据需要进行调整。
[0019]本发明还提供一种骨内固定植入物的制备方法，包括下列步骤:
[0020]I)采用模压技术制备高强、高韧、可吸收、生物可降解高分子的板材、棒材等，然后机加工成基体(包括板、钉、棒和其它类型)；或采用注塑技术制备基体；
[0021]2)制备含药物和药物载体(抗生素与可降解高分子材料、明胶、透明质酸等混合)的混合溶液；
[0022]3)使用雾化喷涂机，在基体表面喷涂所述混合溶液，或者采用浸涂工艺将所述基体浸在混合溶液中。
[0023]根据本发明，在可吸收内固定植入物基体表面喷涂载抗生素涂层包括第一层喷涂和第二层喷涂。
[0024]根据本发明，第一层喷涂是将药物载体与药物混合后形成的喷涂液喷涂到基体表面上，包括雾化压力10-12.5psi，喷涂时间20-50s，间隔时间3_5min，喷涂次数10-25次。
[0025]根据本发明，第二层喷涂是将亲水性载体与药物混合后形成的喷涂液喷涂到底层上。
[0026]根据本发明，浸涂与喷涂类似，其中浸涂停留时间为1-3S，浸涂速率为0.5-50mm/min，浸涂次数为1-5次，间隔时间为3-30min。
[0027]根据本发明，喷涂或浸涂全部完成后，在真空干燥箱下烘干，直至样品恒重。
[0028]由于药物载体与基体材料性能接近，涂层结合强度高。药物释放周期可根据涂层结构不同调整，在1-3天内释放量达到最小抑菌浓度(MIC)的百倍以上，有效实现初期大量细菌的杀灭作用，尤其是对于细菌生物膜的去除，并能在1-6个月内保持组织附近产生超过药物MIC浓度，保持长期有效的抗菌作用。也可通过调整涂层载体和药物含量制备不同释放速率抗菌产品，并且根据不同适应症选择不同产品类型，包括骨板、钉、棒等。
[0029]本发明的骨内固定植入物具有抗菌、可吸收、固定三重功能。在可吸收内固定植入物表面制备抗菌药物涂层，抗菌涂层为双层，结合强度高，可有效实现前期快速释放并可保持长期缓释药物效果。抗菌涂层能释放抗菌药物在植入物附近的组织，局部浓度可达到最小抑菌浓度的成百至上千倍有效杀菌，消除感染，又控制在毒性反应范围内，不影响骨折