由plla制成的球囊可扩展支架的利记博彩app
【专利说明】
[0001] 本申请要求于2012年10月23日提出的第61/717, 613号美国临时申请、2013年 3月15日提出的第13/842, 432号美国专利申请和2013年3月15日提出的第13/842, 547 号美国专利申请的优先权。这三项申请各自的内容通过引用整体并入本文并用于所有目 的。
技术领域
[0002] 本发明涉及生物可再吸收的支架；更具体地，本发明涉及使用聚合物支架用于血 管恢复性疗法的方法。
【背景技术】
[0003] 径向可扩展人工假体（endoprostheses)是适于植入解剖学管腔（anatomical lumen)的人工装置。"解剖学管腔"是指管状器官（例如血管、泌尿道和胆管）的腔、管。支 架（stent)是一般为圆柱形并且起到使一段解剖学管腔保持打开以及有时使其扩展的作 用的内置假体的实例（支架的一个实例参见Lau等人的第6, 066, 167号美国专利）。支架 经常被用于血管中动脉粥样硬化狭窄（atherosclerotic stenosis)的治疗。"狭窄"是指 身体的通道或孔的直径变窄或收缩。在这些治疗中，支架在血管系统中强化血管壁并且防 止在血管成形术之后再狭窄（restenosis)。"再狭窄"是指血管或心脏瓣膜在其已取得明 显成功的治疗（例如通过球囊血管成形术（balloon angioplasty)、支架术（stenting)或 瓣膜成形术（valvuloplasty))之后再次发生狭窄。
[0004] 用支架对患病位点或损伤的治疗涉及支架的递送和展开二者。"递送"是指将支架 引入并通过解剖学管腔运送至期望的治疗位点，例如损伤。"展开"对应于该支架在治疗区 域处的管腔内的扩展。支架的递送和展开通过以下方法完成：将所述支架放置于导管一端 周围，将所述导管的该端通过皮肤插入到解剖学管腔中，将所述解剖学管腔中的导管推进 至期望治疗位置，使所述支架在治疗位置扩展，以及从所述管腔中移出所述导管。
[0005] 对于球囊可扩展支架，将支架安装于球囊（其置于导管上）周围。安装支架通常 涉及在插入解剖学管腔中之前将支架压缩或卷曲在球囊上。在管腔内的治疗位点处，通过 使球囊膨胀使支架扩展。然后可以使球囊放气并从支架和管腔撤回导管，将支架留在治疗 位点。对于自扩展支架，可以经由可伸缩护套将支架固定至导管。当支架处在治疗位点时， 可以撤回该护套，使支架自扩展。
[0006] 支架必须能够满足若干基本的功能性要求。支架必须能够承受当支架在展开后由 于支撑血管壁而施加在支架上的结构载荷，例如径向压缩力。因此，支架必须拥有足够的径 向强度。展开后，尽管可能产生各种力施加在支架上，支架必须在其整个使用寿命中充分保 持其尺寸和形状。特别地，尽管承受这些力，支架在期望治疗时间内必须将血管充分保持在 规定的直径。治疗时间可以对应于血管壁重塑所需的时间，在这之后支架对于血管保持期 望直径不再是必要的。
[0007] 径向强度（是支架抵抗径向压缩力的能力）涉及围绕支架圆周方向的支架径向屈 服强度。支架的"径向屈服强度"或"径向强度"（为了本申请的目的）可以理解为压缩载 荷，如果被超出，所述压缩载荷产生导致支架的直径不会回到其空载直径的屈服应力情形， 即，出现不可恢复的支架变形。当超出径向屈服强度时，支架预计会屈服得更加严重并且仅 需极小的力就会造成重大变形。
[0008] 甚至在超出径向屈服强度之前，在径向压缩载荷下支架中也可能存在永久变形， 但是在支架某处的这种程度的永久变形并未严重到足以对支架径向支撑血管的总体能力 有显著影响。因此，在一些情况下，本领域可视"径向屈服强度"为最大径向载荷，超过该最 大径向载荷支架刚度会显著变化。"径向屈服强度"单位有时为力除以长度，其为基于每单 位长度的径向屈服强度的表达。因此，对于每单位长度的径向屈服强度（例如F N/mm)，具 有两个不同长度Ll和L2的支架的径向载荷（如果超过该值，将导致支架刚度的显著变化） 因此将分别为乘积F * Ll和F * L2。然而，F值在这两种情况下是相同的，使得可用一个 方便的表达式来表示与支架长度无关的径向屈服强度。通常，当支架长度变化时，鉴定刚度 损失点的径向力基于每单位长度并不会发生大的改变。
[0009] 径向"刚度"是指可逆地将支架直径降低一定量所需的净径向内向力的量（即在 整个腔外支架表面上的均匀径向内向压力X腔外表面积）。来自力-偏转图的曲线的斜率 会被称为"绝对刚度"或K。单位是N/mm并且刚度是为响应径向力的线性弹性范围而表达。 因此，对于展开至6. 5mm并且对于径向压缩的线性弹性范围为6. 5mm至5. 5mm以及径向刚 度为20N/mm的支架，将支架直径从6. 5mm降低至6. Omm需要ION的净内向径向内向力。在 移除径向力之后，该支架回到6. 5mm的直径。
[0010] 或者，支架径向刚度可以表示为对支架长度归一化的刚度，或"长度归一化刚度 (length-normalized stiffness) "（K-Lnorm)。首先，测量所施加之力的径向偏转。接着， 对于各记录的支架长度的变化，对应的施加的力除以支架的长度。然后使用该归一化的力 (例如N/mm)(而不是产生位移的实际力）与位移来计算刚度。得到的长度归一化刚度的单 位是（N/mm每mm)。对于长度为L的支架，K与K-Lnorm之间的关系是
[0011] K-Lnorm = [(F2/L-F1/L) * (02-Dir1] = (1/L) * [(F2-F1) * (02-Dir1]
[0012] = (1/L) * K
[0013] 其中D2是当施加均匀径向力F2时测量的支架直径，Dl是当施加均匀径向力Fl时 测量的支架直径。因此，K通过将K-Lnorm乘以支架长度L获得。
[0014] 或者，支架径向刚度可以相对于支架长度（L)和支架初始直径（Do)两者归一化， 或相对于"固有刚度（Intrinsic stiffness) "（K-norm)归一化。三类径向刚度之间的关 系为
[0015] K-norm = (Do) * K-Lnorm = (Do/L) * K
[0016] 对于箍缩刚度（pinching stiffness)采用相似的定义，该箍缩刚度可以通过平 板测试来测量。箍缩刚度在US20110190871中讨论。因此，对于长度为L且初始高度（直 径）为Do的支架，绝对箍缩刚度、长度归一化箍缩刚度和固有箍缩刚度（分别表示为KP、 KP-Lnorm 和 KP-norm)为
[0017] KP-norm = (Do) * KP-Lnorm = (Do/L) * KP
[0018] 常用类型的外周支架是由超弹性材料（例如镍钛诺（Nitinol))制成的自扩展 支架。这种类型的材料以其在例如压溃载荷或纵向弯曲的严重变形后恢复其原始结构的 能力而闻名。然而，这种自扩展支架具有不期望的特性；最突出的，超弹性材料的高弹性 在支架所支撑的血管上产生通常所称的"慢性外向力"（chronic outward force，COF)。 在 Schwartz、Lewis B.等的 Does Stent Placement have a learning curve ：what mistakes do we as operators have to make and how can they be avoided ? ,Abbott Laboratories ;Abbott Park，IL，USA中讨论了由COF导致的并发症。据信，由自扩展支架 在血管上施加的COF是通过自扩展支架治疗的损伤的高程度再狭窄的主要原因。已经证 明，即使由洗脱药物的自扩展支架递送的抗增殖药物也不能缓解由支架的COF造成的再狭 窄。通过球囊塑性变形以支撑血管的支架没有这种缺点。事实上，相比于由超弹性材料制 成的自扩展支架，球囊扩展的支架具有可展开至用于支撑血管的期望直径而不在血管上施 加剩余外向力的期望特点。
[0019] 例如US 2010/0004735中所描述的球囊扩展的聚合物支架由生物可降解、生物可 吸收、生物可再吸收或生物可蚀性聚合物制成。术语生物可降解、生物可吸收、生物可再吸 收、生物可溶解或生物可蚀性是指材料或支架在远离植入位点处降解、吸收、再吸收或侵蚀 的性质。与金属支架不同，例如US 2010/0004735中描述的聚合物支架旨在在体内仅保留 一段有限的时间。在许多治疗应用中，支架在体内存在一段有限的时间是必需的，直至完成 其预定功能，例如保持血管通畅和/或药物递送。此外，已经证明与金属支架相比生物可降 解支架允许解剖学管腔的改进愈合，其可以导致晚期血栓的发病率降低。在这些情况中，与 金属支架相比期望使用聚合物支架（特别是生物可蚀性聚合物支架）治疗血管，以便血管 中假体存在有限的时间。然而，开发聚合物支架时有许多挑战要克服。
[0020] 本领域人员了解当经受例如卷曲（crimping)和球囊扩展力的外部载荷时影响聚 合物支架保持其结构完整性和/或形状的能力的各种因素。这些相互作用很复杂，并且作 用机理未完全理解。根据现有技术，区分通过塑性变形扩展至展开状态的类型的聚合物生 物可吸收支架和功能相似的金属支架的特征有很多并且很显著。事实上，几种用于预测金 属支架行为的公认分析或经验方法/模型，作为用于可靠且一致地预测球囊可扩展支架的 聚合物承载结构的高度非线性、与时间相关的行为的方法/模型，有不可靠的趋势，如果不 是不合适。该模型通常不能提供为了在体内植入支架目的所要求的可接受的确信程度，或 不能预测/预料经验数据。
[0021] 考虑用作聚合物支架的聚合物材料，例如聚（L-丙交酯）（"PLLA"）、聚（L-丙交 酯-共-乙交酯）（"PLGA"）、D-丙交酯少于10 %的聚（D-丙交酯-共-乙交酯）或聚 (L-丙交酯-共-D-丙交酯）（"PLLA-共-PDLA"）以及PLLD/PDLA立体复合物（stereo complex)，通过与用来形成支架的金属材料对比，可以用下面的一些方式进行描述。合适的 聚合物具有低的强度/重量比，这意味着需要更多的材料以提供与金属相当的机械性能。 因此，必须将支杆制备得更厚并且更宽以使支架具有以期望