用于癌症靶向治疗和预防癌症复发的含有基于血红蛋白的氧载体的药物组合物的利记博彩app
【专利说明】用于癌症靶向治疗和预防癌症复发的含有基于血红蛋白的 氧载体的药物组合物
[0001] 版权声明/版权许可
[0002] 本专利文件的公开内容的一部分含有受到版权保护的内容。版权所有人对于 任何人对本专利文件或专利公开进行影印复制没有异议，就如同它出现在专利与商标局 (Patent and Trademark Office)的专利文件或记录中一般，但是在其它方面保留任何所 有版权。以下声明适用于如下文以及附图中所述的方法、实验以及数据：版权.? 2012年， 版权属于视界全球控股有限公司（Vision Global Holdings Limited)所有。
[0003] 相关申请的交叉引用
[0004] 本申请要求2012年10月12日提交的美国临时专利申请序列号61/712, 853和 2012年12月13日提交的美国非临时专利申请序列号13/731，013的优先权，并且这两篇专 利申请的公开内容以引用的方式并入本文。
技术领域
[0005] 本发明涉及一种用于在人类和其它动物中进行癌症靶向治疗和预防肿瘤复发的 含有基于血红蛋白的氧载体的药物组合物。具体来说，本发明涉及一种包括基于血红蛋 白的氧载体的组合物，所述组合物被单独施用或与至少一种化学治疗剂组合施用以治疗癌 症、靶向癌细胞/癌症干细胞/含有这些细胞中的任一种的组织以及预防肿瘤复发。
【背景技术】
[0006] 血红蛋白在大多数的脊椎动物中对血管系统与组织之间的气体交换发挥了重要 的作用。它负责经由血液循环将来自呼吸系统的氧运送到达体细胞，并且还将代谢废物二 氧化碳运送离开体细胞到达呼吸系统，在所述呼吸系统中将二氧化碳呼出。由于血红蛋白 具有这种转运氧的特征，因此如果可以在离体使它稳定并且用于体内，那么它可以被用作 强效的供氧剂。
[0007] 天然存在的血红蛋白是一种四聚体，一般在存在于血红细胞内时保持稳定。然 而，当从血红细胞中取出天然存在的血红蛋白时，它在血浆中变得不稳定并且分裂成两个 α-β二聚体。这些二聚体中的每一个的分子量均是约32kDa。这些二聚体在被肾脏滤过 并且被排泄时可能会引起显著的肾脏损伤。四聚体键的断裂还会负面地影响循环中功能性 血红蛋白的可持续性。
[0008] 为了解决所述问题，在血红蛋白处理方面的最新发展已结合各种交联技术以在四 聚体内形成分子内键以及在四聚体之间形成分子间键而形成聚合血红蛋白。
[0009] 缺氧在癌症中是常见的。缺氧可以通过使肿瘤细胞丧失氧而产生电离辐射和化学 疗法抗性（氧对这些药剂的细胞毒性活性来说是必要的）。缺氧还可能经由包括蛋白质组 和基因组的变化在内的一种或多种间接的机制来降低肿瘤对放射疗法和化学疗法的敏感 性。因此，需要改进的癌症治疗组合物，特别是提高细胞毒性剂的功效的改进的癌症治疗组 合物。
[0010] 虽然肿瘤转移导致约90%的癌症死亡，但允许癌细胞从身体一部分扩散到另一部 分的确切机制尚未得到充分了解。因此，预防癌症复发的改进的癌症治疗组合物是重要的。
[0011] 多项最新的研宄已证实癌症干细胞（CSC)在癌症和肿瘤发展中起重要作用。Wang 和Dick(2005)通过早先提出的随机模型和癌症干细胞模型重新探宄了肿瘤中存在的白血 病干细胞的自我更新和肿瘤细胞增殖潜能。根据随机模型，一般存在一类在功能上均质的 肿瘤细胞，并且遗传变化可能会导致所有这些肿瘤细胞向恶性肿瘤进展。相比之下，癌症干 细胞模型提出，一群具有持续引发肿瘤生长的独特能力并且能够再生功能上异质的细胞类 别的层次的稀有细胞可能具有与肿瘤中的大部分细胞相比不同的致瘤通路。在癌症干细胞 模型中所提出的肿瘤起始细胞可以逐步地被鉴定和从其余细胞中纯化。这些细胞被称作癌 症干细胞（CSC)。如同白血病干细胞，诸如乳腺癌之类的其它癌症似乎也受这群稀有的肿瘤 起始细胞的驱动。已在乳腺癌中鉴定出两种细胞表型，其中一种占少数的表型能够形成乳 腺肿瘤，而另一种表型则不能。在脑癌中，发现两种类型的细胞：CD133+细胞在体内具有分 化、自我更新以及肿瘤起始能力，而CD133-细胞不能。已发现越来越多的证据证明这些癌 症干细胞可能处在所有肿瘤系统的顶点，并且因此成为癌症治疗的新靶标。一篇综述文章 (Mohyeldin等，2010)表明癌症干细胞微环境（stem cell niche)具有低得多的氧张力。 缺氧微环境被发现位于远离肿瘤脉管系统处并且含有以不同的HIF(缺氧诱导因子）诱导 模式、特别是HIF-2a差异地响应于缺氧的癌症干细胞。它成为调节癌症干细胞自我更新、 增殖以及存活的信号转导通路中的新靶标，并且对这些信号转导通路进行抑制将会削弱它 们的肿瘤起始潜能。
[0012] 因此，在本领域中需要能够在癌症干细胞中提供高氧张力的组合物。这种组合物 可以用于产生氧化应激或冲击，所述氧化应激或冲击引起癌症干细胞的DNA损伤和随后的 DNA损伤诱导的癌症干细胞凋亡。
【发明内容】
[0013] 本发明涉及一种用于在人类和其它动物中进行癌症靶向治疗和预防癌症复发的 含有基于血红蛋白的氧载体的药物组合物。本发明的第一个方面在于提供一种基于血红蛋 白的氧载体，所述氧载体被配置成靶向癌细胞、癌症干细胞（CSC)和/或癌症祖细胞、和/ 或人体或动物体内含有这些细胞中的任一种的组织，从而触发受体介导的机制并且引导组 合的化学治疗剂共同定位于所述癌细胞、CSC的细胞质和/或含有这些细胞中的任一种的 组织中，以提高基于血红蛋白的氧载体和所述化学治疗剂这两者的功效。还发现所述定位 的基于血红蛋白的氧载体会使所述癌细胞和CSC增敏，从而使得所述癌细胞和CSC对所述 化学治疗剂变得更加敏感。本发明的第二个方面在于提供一种使用本发明的含有基于血红 蛋白的氧载体的药物组合物治疗癌症和预防癌症复发的方法，所述方法是通过向有需要的 患有各种肿瘤、癌症或与肿瘤或癌症相关的疾病的受试者施用所述组合物来实现的。
[0014] 本发明中所用的所述基于血红蛋白的氧载体可以是热稳定的交联四聚体血红蛋 白、聚合血红蛋白、聚乙二醇化血红蛋白或重组/修饰的血红蛋白，所述氧载体与至少一种 化学治疗剂组合使用以治疗各种癌症，如白血病、头部和颈部癌症、结肠直肠癌、肺癌、乳腺 癌、肝癌、鼻咽癌、食道癌以及脑癌。还发现所述基于血红蛋白的氧载体本身具有经由改善 肿瘤在缺氧条件下的氧合破坏癌细胞的能力，从而提高对放射和化学治疗剂的敏感性。
[0015] 此外，本发明的基于血红蛋白的氧载体也可以被单独使用以减少癌性肿瘤复发以 及使肿瘤细胞的转移减到最低程度。所述血红蛋白在因肿瘤切除手术而引起的缺血之前以 及在肿瘤切除后重新建立血液供应（再灌注）期间施用。所述基于血红蛋白的氧载体还可 以被用于提高癌组织的氧合作用，然后与化学治疗剂一起随后减小肿瘤的尺寸。因此，本发 明的含有基于血红蛋白的氧载体的组合物可以单独施用或与至少一种化学治疗剂组合施 用以治疗癌性肿瘤或预防癌性肿瘤复发。
[0016] 本发明的方法还包括使用不同的化学治疗药物和/或放射疗法与本发明的基于 血红蛋白的氧载体的组合以对癌症治疗和预防肿瘤复发提供协同作用。
[0017] 本发明的第三个方面涉及本发明的组合物，所述组合物向肿瘤提供氧化应激或冲 击以杀死一群稀有的被称为癌症干细胞的自我更新和肿瘤起始细胞。用于向肿瘤提供高 氧张力的本发明的组合物包含基于血红蛋白的氧载体，所述氧载体包括交联的四聚体血红 蛋白、或聚合的血红蛋白，其中它们这两者均被制备成含有不可检出量的二聚体和低百分 比的高铁血红蛋白。所述组合物中