用于预防和/或治疗毛发失调的伊罗替罗及其组合物的利记博彩app
【专利说明】用于预防和/或治疗毛发失调的伊罗替罗及其组合物
[0001] 本发明提供了预防和/或治疗哺乳动物毛发失调的方法，尤其是预防和/或治疗 毛发灰白和/或毛发脱落，包括阻止和/或逆转毛发脱落并促进毛发生长。而且，本发明涉 及伊罗替罗（eprotirome)和包含伊罗替罗以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，以 用于预防和/或治疗毛发失调。
【背景技术】
[0002] 毛发脱落是个普遍性的问题，不仅存在于男人中而且存在于女人中。毛发脱落的 发生例如是由于生理的或病理的过程，或者是由用于指示如癌症的药物（例如类视黄醇、 化疗剂和降胆固醇药等）来促发。在一些情况下，患者不仅仅患有毛发脱落，而且还缺乏毛 发再生能力。这两种缺陷可以导致部分或全部秃顶。
[0003] 众所周知，毛发周期性地生长，包括不同的阶段。主要阶段是生长阶段（毛发生长 初期）、消退或衰退阶段（毛发生长中期）和停止或静止阶段（毛发生长终期）。在毛发生 长初期时，发根快速地分化，导致毛干伸长（hair shaft elongation)。相当短的毛发生长 中期阶段是一个过渡阶段，在此阶段中毛发积极增长的结束被暗示。最终，毛发生长终期是 停止阶段，在此阶段中毛发脱落。
[0004] 商业上用于治疗毛发脱落的治疗剂是米诺地尔（Rogainu )( -种钾通道开放 齐?)和非那雄胺（Propecia?)(-种5α-还原酶抑制剂）。但是，这些制剂仅有有限的 功效。
[0005] 此外，文献显示甲状腺激素受体激动剂与毛发生长相关。两种天然甲状腺激素被 已知，即甲状腺素或3, 5, 3'，5'-四碘-L-甲状腺原氨酸（Τ4)和甲状腺原氨酸或3, 5, 3'-三 碘-L-甲状腺原氨酸（Τ3)。Τ3是更具生物活性的形式。它因缺乏5'碘而区别于Τ4。它可 以用甲状腺配体直接生产或在两种脱碘酶的作用下通过Τ4脱碘而得到。
[0006] Τ3或Τ4用于刺激或促进毛发生长已经在W096/25943中被宣称（claimed)。 甲状腺缺乏相关的毛发异常长期以来已被人们认知（可参见：Messenger, Br. J. Dermatol. 2000, 142:633-634)。甲状腺激素核受体（TR)已经在人毛囊中定位。免疫反 应性的TR在毛囊的外部根鞘细胞、真皮乳头细胞和纤维鞘细胞的核内被检测到。用T3处 理这些类型的细胞显著地刺激了所有这些类型细胞的增殖和/或新陈代谢（可参见：Ahsan et al.，J. Med. Invest.，1998, 44:179-184)。随后的研究显示甲状腺激素受体 β I (TR3 1) 主要表达于人毛囊中（可参见：Billoni et al.，Br.J.Dermatol. ,2000,142:645-652)， 并且在毛囊培养模型中，生理水平的游离T3显著地提高了人类体外毛发的存活。在 体外，外部的T3在SKH-I小鼠（mice)和⑶大鼠（rats)中显著地刺激了表皮增殖、 真皮增厚和毛发生长，这为治疗皮肤和毛发失调提供了新的策略（可参见：Safer et al.，Thyroid, 2001，11:717-724)。一项更近期的研究显示：在人毛发器官培养模型中，T3 和T4都延长了毛发生长初期的持续时间（可SM:vanBeeketal.，J.Clin.Endocrinol. Metab. ,2008, 93:4381-4388)。但是这个组织形态学（histomorphometrical)发现并未转 化成体外显著改变的毛干伸长。如用Ki-67/TUNEL着色所显示的，T4刺激了毛发基质角化 细胞的增殖，然而Τ3和Τ4都抑制了这些细胞的凋亡。此外，Τ3和Τ4能够刺激黑色素在人 毛囊中合成。
[0007] 用于治疗毛发脱落的磺酰基拟甲状腺素化合物（Sulfonyl thyromimetic compounds)在WO 00/72810中被宣称。WO 00/72811公开了使用某些化合物（例如，其中 描述的取代的苯氧基苯甲酸）治疗毛发脱落的方法。WO 00/72812公开了使用某些二苯醚 衍生物治疗毛发脱落的方法。WO 00/72813公开了使用某些二苯醚甲烷衍生物治疗毛发脱 落的方法。用于治疗毛发脱落的取代的联芳醚化合物和组合物被公开于WO 00/72920。WO 00/73292公开了用于治疗毛发脱落的联芳化合物和组合物。
[0008] EP 1297833中描述了作为甲状腺受体配体的吲哚羧酸。此化合物被宣称在治疗毛 发脱落中是有用的。EP 1262177公开了治疗毛发脱落的拟甲状腺素化合物（thyromimetic compounds)及其组合物的医学用途。WO 01/072692描述了用甲状腺受体配体活性制备 N-苯基丙酰氨酸（N-phenylmalonamic acid)。此化合物被宣称尤其对于脱发（alopecia) 的治疗是有用的。WO 03/064369描述了二氢化茚衍生物作为甲状腺激素受体配体的制 备。WO 08/001959公开了 6-5双环杂环衍生物作为甲状腺激素受体配体的制备。标题 化合物（title compounds)对于脱发的治疗尤其被宣称。JP 2009155261描述了通过甲 状腺激素受体介导的细胞功能的控制来治疗疾病的吲哚化合物以及包含这些化合物的药 物组合物。具有心脏-保护（cardiac-sparing)效应的TR激动剂用于治疗毛发脱落已 在EP 1262177B1中被宣称。根据此专利，宣称的拟甲状腺素化合物可被用于治疗毛发脱 落（尤其是男性和女性模型斑秃）的外用制剂。要求的物质之一（PF277343)在鼠和猴毛 发生长模型中被测试并发现对这两个物种均有效（可参见：Li et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2010, 20:306-308)〇
[0009] WO 01/060784宣称了苯胺衍生的配体作为甲状腺受体。这种化合物在治疗肥大 症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、抑郁、骨质疏松症、甲状腺功能减退、甲状腺肿、甲状腺 癌、青光眼、心脏心律不齐、充血性心脏衰竭或皮肤病症或疾病中的用途被宣称。所述皮肤 失调或疾病是真皮萎缩、激光换肤引起的手术后瘀伤、瘢痕瘤、纹、脂肪团、皮肤粗糙、光化 皮肤损伤、扁平苔癣、鱼鳞癣、痤疮、牛皮癣、毛囊角化病、湿疹、过敏性皮炎、氯痤疮、糠疹和 皮肤症痕。
[0010] WO 03/039456宣称了具有改善的安全性和经济性的苯胺衍生的甲状腺受体配 体的制备方法。WO 07/11025要宣称了改进的晶体材料。WO 07/11026宣称了稳定的口 服药物组合物，其包含甲状腺激素受体激动剂。WO 07/110225描述了包含新型晶体形式 的3- [ [3, 5-二溴-4- [4-羟基-3- (1-甲基乙基）-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-酮基丙酸 (3-[[3, 5-dibrom0-4-[4-hydroxy-3-(1-methylethyl)-phenoxy]-phenyl]