包含手性异构化合物的二维钙赖氨酸药物组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供预防或治疗钙缺乏、促进正常生长发 育、佝偻病、骨质疏松症或L-赖氨酸缺乏的患者补充L-赖氨酸、或代谢性酸中毒、高氯血症 但需要补钙或赖氨酸等的包含手性异构化合物的维钙赖药物组合物或二维钙赖氨酸的药 物组合物及其制备和用途。
【背景技术】
[0002] 钙离子是机体各项生理活动不可缺少的离子。它对于维持细胞膜两侧的生物电 位，维持正常的神经传导功能等，一些激素的作用机制均通过钙离子表现出来。主要作用或 机制为：
[0003] 1、钙离子是凝血因子，参与凝血过程。
[0004] 2、参与肌肉（包括骨骼肌、平滑肌）收缩过程，促使心脏跳动。
[0005] 3、参与神经递质合成与释放、激素合成与分泌，并传导神经信号。当机体缺钙时， 神经递质的释放受到阻隔，人体的兴奋机制和抑制机制遭到破坏。如果是儿童缺钙，会夜 啼、夜惊、烦躁失眠，严重的导致大脑发育障碍，出现反应迟钝、多动、学习困难等症，影响大 脑成熟和智力。
[0006] 4、是骨骼构成的重要物质。
[0007] 5、传递御敌信号。其机制为：当外来抗原激活T细胞受体，启动了钙离子介导的信 号通路，促使免疫细胞分化和生长。当病菌、细菌、毒物等外来入侵者侵入人体时，钙离子首 先发出预警信号；随后钙离子又发出入侵者有何特性的信号，免疫系统随之组织相应的免 疫细胞，捕获和吞噬敌人。一旦钙缺乏，就会发生免疫系统功能下降、紊乱，引发疾病。如：自 身免疫性疾病红斑狼疮、风湿病；皮肤病：皮炎、痤疮等。补钙，对治疗这些病有重要作用， 反证了钙的功能。
[0008] 然而，通常口服钙剂仅1/5~1/3被小肠吸收，钙的血浆蛋白结合率约45%，口服 钙剂约80%自粪便排泄。
[0009] 赖氨酸属碱性氨基酸，有DL赖氨酸、D-赖氨酸、L-赖氨酸三种基本形式，L-赖氨 酸是人体必须8种氨基酸之一，L-赖氨酸为合成肉碱提供结构组分，而肉碱会促使细胞中 脂肪酸的合成。特别是在儿童发育期、病后恢复期、妊娠授乳期，对L-赖氨酸的需要量更 高。由于在大米、玉米等食物中含量较低，容易造成人体缺乏，被称为"第一缺乏氨基酸"。 [0010] L-赖氨酸缺乏会引起发育不良、食欲不振、体重减轻、负氮平衡、低蛋白血症、牙齿 发育不良、贫血、酶活性下降及其它生理机能障碍。L-赖氨酸有提高智力、促进生长、增强体 质；增进食欲、改善营养不良状况；改善失眠，提高记忆力；帮助产生抗体、激素和酶，提高 免疫力、增加血色素；帮助钙的吸收，治疗防止骨质疏松症；帮助神经组织修复，促进神经 细胞再生，提高中枢神经组织功能的作用。赖氨酸能提高血脑屏障通透性，有助于药物进入 脑细胞内，临床用作治疗颅脑外伤、慢性脑组织缺血、缺氧性疾病的脑保护剂，或对其他脑 病的辅助治疗，也可用于L-赖氨酸缺乏引起的小儿食欲不振、营养不良及脑发育不全（刘 晓岚，等，L-赖氨酸的医药应用新进展，中华现代内科学杂志，2006 (3) 8 :923-924)。
[0011] 维生素仏促进小肠黏膜刷状缘对钙的吸收及肾小管重吸收磷，提高血钙、血磷浓 度，协同甲状旁腺激素（PTH)、降钙素（CT)，促进旧骨释放磷酸钙，维持及调节血浆钙、磷正 常浓度；能促使钙沉着于新骨形成部位，使枸橼酸盐在骨中沉积，促进骨钙化及成骨细胞功 能和骨样组织成熟。提高肌体对钙、磷的吸收，促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全，坚固骨 骼，预防儿童佝偻病和老年骨质疏松症，降低对胰岛素的耐受性，降低女性患老年痴呆症的 风险。
[0012] 维生素 B1是人体能量代谢和糖代谢所必需的，也是维持心脏，神经及消化系统正 常功能所必需的。
[0013] 目前，公开的文献报道了二维钙赖氨酸的组合物制剂（文献：二维钙赖氨酸片，国 家标准WS-10001-(HD-0396)-2002)，主要用于促进幼儿、儿童正常生长发育，儿童、孕妇补 充隹?质。其用量用法：一般情况下，口服。一次2~4片，一日3~4次。嚼服或研碎后加 入牛奶中服用更佳。以钙的含量计算给药剂量，每日需要量初生~3岁200~800mg，4~ 6 岁 400 ~800mg，7 ~10 岁 400 ~800mg，成人 400 ~1200mg，乳母 400 ~1200mg。
[0014] 但尚未有公开文献报道L-盐酸赖氨酸L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或 L-赖氨酸的二维钙赖氨酸的组合物，也尚无文献报告单位制剂中高含量的组合物或新的高 重量构成的组合物，尚未有单位剂量盐酸赖氨酸和磷酸氢钙l〇〇mg/300mg、150mg/450mg、 200mg/600mg的并含有维生素 D2、维生素 B1的组合物等。现有技术的制剂存在诸多不足， 其盐酸赖氨酸中含有一半的D-赖氨酸和L-赖氨酸，仅L-赖氨酸才易被机体吸收利用，对 人体具有较大的利用价值，而D-赖氨酸不易被人体吸收利用；虽然目前也公开报道名称限 定为单一光学异构体的L-赖氨酸盐酸盐颗粒剂，但仅限于单一组分给药。此外，现有技术 中二维钙赖氨酸片或颗粒剂也存在在某些情况下并不适于高血氯、酸中毒及肾功能不全等 的患者，特别在事先未知或难以知道的情况下服用可能带来不良后果；并且目前的制剂中 并未限定使用L-赖氨酸，这使得制剂的质量或营养或治疗价值或受到限制或不能处于优 化状态；再者，目前的组合物在增大一倍剂量单位时的制剂中，增加一半不易被吸收利用的 D-赖氨酸，一个单位剂量越大，服用时间越长，浪费越大。这使得在制造、服用方便上、运输 和包装上也存在问题或也不能尽适于临床应用，更不利于节约人力资源和建设资源节约型 社会，这种不利情况许多年来一直被无视和加以改进，实际是资源浪费，多余的包装并给环 境保护增加压力，却尚未见突破旧的框架。
【发明内容】
[0015] 本发明所涉及的是包括手性异构化合物的赖氨酸磷酸氢钙的组合物及其制备和 用途，具体涉及的是预防或治疗钙缺乏的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或 赖氨酸或L-赖氨酸与磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物的组合物及其制备和用途。
[0016] 本发明的二维钙赖氨酸的组合物：一个单位剂量或单位制剂的该组合物中主药 组分的重量或重量比为：L-盐酸赖氨酸42. 5~230mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸 47. 989~260mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物34. 02~184. lmg，磷酸氢妈或磷酸 氢钙2水合物135~660mg，维生素仏或其溶剂化合物0. 04~0. 24mg，维生素 B滅其溶剂 化合物0. 04~0. 24mg，其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素 D2或维生素 B i的溶剂化合均按照其折合为无溶剂化合时计算重量。
[0017] 本发明的二维钙赖氨酸的组合物，一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的该 组合物中主药组分的重量或其重量比为：L-盐酸赖氨酸42. 5~57. 5mg或L-醋酸赖氨酸或 醋酸赖氨酸47. 989~64. 93mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物34. 02~46. 022mg， 磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物135~165mg，维生素02或其溶剂化合物0. 04~0. 06mg，维 生素&或其溶剂化合物0. 04~0. 06mg ;或者上述各主药组分的0. 5~4倍等；其中，L-醋 酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素 B1溶剂化合物均按照其折合为无或 其溶剂化合物时计算重量。
[0018] 进一步，本发明的二维钙赖氨酸的组合物，一个单位剂量或单次剂量或一个单位 制剂的该组合物中主药组分的重量或重量比为：L-盐酸赖氨酸42. 5~57. 5mg或L-醋酸 赖氨酸或醋酸赖氨酸47. 989~64. 93mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物34. 02~ 46. 022mg，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物135~165mg，维生素仏或其溶剂化合物0. 04~ 0. 06mg，维生素&或其溶剂化合物0. 04~0. 06mg，以及还可以含有药学上可接受的一种或 多种辅料或载体；或者上述各主药组分的〇. 5~4倍等，以及还可以含有药学上可接受的一 种或多种辅料或载体；其中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素 D2 或维生素 B1的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量，溶剂化合物包含水合 物。
[0019] 本发明的组合物中的主药组分及其重量或其重量比为：L-盐酸赖氨酸42. 5~ 57. 5份或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸47. 989~64. 9264份或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶 剂化合物34. 02~46. 022份，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物135~165份，维生素 D2或其 溶剂化合物〇. 04~0. 06份，维生素&或其溶剂化合物0. 04~0. 06份；或者上述的该组合 物中的上述各主药组分的〇. 5-5倍等，并可以0. 5为最低倍数单位，同比例来计算（或增加 或减少）各组分的份数（〇. 5倍、1倍、1. 5倍、2倍、2. 5倍、3倍、3. 5倍、4、5、6、10倍等）；其 中，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸或维生素&的溶剂化合物均按照其 折合为无溶剂化合物时计算重量。在一个独立的药物或健康食品的包装单元或独立的包装 个体中装有该本发明的重量比的组合物的总量是可以任意变化的，可以随3日剂量或5日 剂量或6日剂量或10日剂量或12日、20日、28日、30日、60日、100日等剂量等而变化或调 整，这并不违背本发明的精神。本发明中的磷酸氢钙或磷酸氢钙水合物，也包括磷酸氢钙或 磷酸氢钙2水合物；L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸均 含其水合物，包括其1水合物、2水合物或3水合物等，以及维生素 B1I水合物，本发明的组合 物中的组分磷酸氢钙的重量以磷酸氢钙2水合物的重量为基准进行等当量计算其投料量。
[0020] 本发明的赖氨酸和磷酸氢钙的药物组合物，一个单位剂量或一个单位制剂的该组 合物中主药组分的重量比为：一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的该组合物含有下 列重量比的主药组分组成：L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物50份，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水 合物150份，维生素仏或其溶剂化合物0. 05份，维生素 B 1或其溶剂化合物0. 05份；一个单 位剂量或一个单位制剂的该组合物中主药组分的重量比为：L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸 或其溶剂化合物56. 4577份或56. 458份或56. 46份或56. 5份，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水 合物150份，维生素仏或其溶剂化合物0. 05份，维生素 B 1或其溶剂化合物0. 05份；一个单 位剂量或一个单位制剂的该组合物中主药组分的重量比为：赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂 化合物40. 02份或40. 1份或40份，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物150份，维生素 D2或其 溶剂化合物〇. 05份，维生素&或其溶剂化合物0. 05份；或者上述一个单位剂量或一个单 位制剂的不同的组合物中的上述各主药组分的〇. 5-5倍等，并可以0. 5为最低倍数单位，按 照相同比例来计算（或增加或减少）各组分的份数（0. 5倍、1倍、1. 5倍、2倍、2. 5倍、3倍、 3. 5倍、4倍、4. 5倍、5倍等）。
[0021] 进一步，本发明的二维钙赖氨酸的组合物，一个单位剂量或一个单位制剂的该组 合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合 物57. 5mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或其溶剂化合物64. 9264mg或赖氨酸或L-赖氨 酸或其溶剂化合物46. 022mg，磷酸氢钙或磷酸氢钙2水