包括手性异构化合物的赖肌维药物组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供预防或治疗哺乳动物和人体的生长发 育迟缓、营养不良、食欲不振、脑外伤、脑梗塞、贫血等的包括手性异构化合物的赖肌维或赖 氨肌醇维B12的药物组合物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 赖氨酸属碱性氨基酸，有DL-赖氨酸、D-赖氨酸、L-赖氨酸三种基本形式；赖氨酸 中含有一半的D-赖氨酸和L-赖氨酸，仅L-赖氨酸才容易被机体吸收，对人体具有较大的 利用价值，D-赖氨酸不容易被人体吸收利用。L-赖氨酸是人体必须8种氨基酸之一，L-赖 氨酸为合成肉碱提供结构组分，而肉碱会促使细胞中脂肪酸的合成。特别是在儿童发育期、 病后恢复期、妊娠授乳期，对L-赖氨酸的需要量更高。由于在大米、玉米等食物中含量较 低，容易造成人体缺乏，被称为"第一缺乏氨基酸"。
[0003] L-赖氨酸缺乏会引起发育不良、食欲不振、体重减轻、负氮平衡、低蛋白血症、牙齿 发育不良、贫血、酶活性下降及其它生理机能障碍。L-赖氨酸有提高智力、促进生长、增强体 质；增进食欲、改善营养不良状况；改善失眠，提高记忆力；帮助产生抗体、激素和酶，提高 免疫力、增加血色素；帮助钙的吸收，治疗防止骨质疏松症；帮助神经组织修复，促进神经 细胞再生，提高中枢神经组织功能的作用。赖氨酸能提高血脑屏障通透性，有助于药物进入 脑细胞内，临床用作治疗颅脑外伤、慢性脑组织缺血、缺氧性疾病的脑保护剂，或对其他脑 病的辅助治疗，也可用于L-赖氨酸缺乏引起的小儿食欲不振、营养不良及脑发育不全（刘 晓岚，等，L-赖氨酸的医药应用新进展，中华现代内科学杂志，2006 (3) 8 :923-924 ;)。
[0004] 维生素 B12为细胞合成核苷酸的重要辅酶，具有促进甲基转移，促进红细胞的发育 和成熟，使肌体造血机能处于正常状态，预防恶性贫血，维护神经系统健康的作用。维生素 B12以辅酶的形式存在，可以增加叶酸的利用率，促进碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢；具 有活化氨基酸的作用和促进核酸的生物合成，可促进蛋白质的合成，它对哺乳动物和人体 婴幼儿的生长发育有重要作用；能代谢脂肪酸，使脂肪、碳水化合物、蛋白质被身体适当运 用；能消除烦躁不安，集中注意力，增强记忆及平衡感；并且是神经系统功能健全不可缺少 的维生素，还参与神经组织中一种脂蛋白的形成。维生素 B12主要用于治疗恶性贫血，亦用 于治疗各种巨幼红细胞性贫血、抗叶酸药引起的贫血及脂肪泻等。
[0005] 肌醇是哺乳类的必需营养源，参与体内的新陈代谢活动，具有免疫、预防和治疗某 些疾病等多种作用。譬如，肌醇能促进健康毛发的生长，防止脱发；缺乏肌醇，小鼠可引起脱 毛、大鼠可引起眼周围异常等症状；肌醇能预防湿瘆，帮助清除肝脏的脂肪和体内脂肪的再 分配，还有镇静作用。肌醇在供给脑细胞营养上，扮演重要的角色，并有代谢脂肪和胆固醇 的作用，能降低胆固醇，可用于脂肪肝、肝炎、早期肝硬化及动脉硬化、高脂血症等。
[0006] 目前也有公开报道单一手性异构体的L-赖氨酸盐酸盐颗粒剂，但仅限于单一组 分给药制剂。目前的文献仅报道了赖氨肌醇维B12泡腾片、颗粒和口服溶液[中国专利： 含有盐酸赖氨酸、肌醇和维生素 B12的泡腾片及制备方法，CN200610039211. 1 ;赖氨肌醇维 B12口服溶液国家药品标准，WS-1000 l-(HD-0482)-2002);赖氨酸维B 12颗粒国家药品标准， WS-10001-(HD-1392)-2003]，其服用方式：口服。婴儿：一次 2. 5ml，儿童：一次 5ml，一日 2~3次；亦可用开水或牛奶稀释后服用。但目前尚未在组合物中限制使用单一异构体；此 外，现有技术中的复方制剂的口服液或颗粒剂在有的情况下并不适于高血氯、酸中毒及肾 功能不全的患者，并且目前的制剂中并未限定为使用L-赖氨酸与肌醇、维生素 B12的组合 物，这使得制剂的质量或营养或治疗价值或受到限制或未能处于优化或一个新的状态，或 者带来质量控制方面的问题；再者，目前的一个单位剂量规格仅有较高剂量规格的盐酸赖 氨酸600mg、肌醇100mg、维生素 B120.0 3mg颗粒剂，使得在服用方便上和小儿服用的准确取 量上也存在问题或也不能尽适于临床应用。在增大一倍剂量单位时的制剂中，若不限制使 用消旋赖氨酸，同时也增加一倍不易被人体吸收利用的D-赖氨酸，使得在服用方便上、运 输和包装上也存在问题或也不能尽适于临床应用，更不利于节约资源，却尚未见突破旧的 框架。此外，尚未有注射给药的制剂或注射给药的突破。
【发明内容】
[0007] 本发明所涉及的是包括手性异构化合物的赖氨肌醇维B12药物组合物及其用途， 具体涉及的是预防或治疗哺乳动物和人体的生长发育迟缓、营养不良、食欲不振、脑外伤、 脑梗塞、贫血等的L-盐酸赖氨酸或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸与肌 醇，维生素 B12的组合物及其制备和用途。
[0008] 本发明的赖氨酸赖氨肌醇维B12的组合物中含有下列重量比的主药组分或其主药 组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸270~330份或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸304. 87~ 372. 62份或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物216. 1~264. 13份，肌醇42. 5~57. 5份， 维生素 B120.0 12~0. 018份，以及药剂学上可接受的载体；其中，各主药组分的溶剂化合物 均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。在一个独立的药物或健康食品的包装单元或独 立的包装个体中装有该本发明的重量比的组合物的总量是可以任意变化的，可以随2日、 或3日剂量或5日剂量或6日剂量或10日剂量或12、20、28、30、60、或者100日等时间不同 导致其一个包装的剂量或主药的组合物的总量等进行变化或调整，这并不违背本发明的精 神。
[0009] 本发明的一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的组合物含有下列重量比的 主药组分或其主药组分的重量比为：该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的 重量比为：L-盐酸赖氨酸270~330份或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸304. 87~372. 62 份或赖氨酸或L-赖氨酸或其溶剂化合物216. 1~264. 13份，肌醇42. 5~57. 5份，维生素 B120.0 12~0. 018份，以及药剂学上可接受的载体；或者上述各主药组分的0. 25~4倍，以 及药剂学上可接受的载体；上述一个单位剂量或一个单次剂量或一个单位制剂的不同的组 合物中的上述各主药组分的0. 25~3倍，可以是以0. 25或0. 26为最低倍数单位，按照相 同比例来计算或计算增加或计算减少各组分的份数，即0. 25、0. 5倍、0. 6倍、1倍、1. 5倍、2 倍、2. 5倍、3、4倍；本发明中的各主药组分均含其水合物或其溶剂化合物，对于各组分中的 主药，其溶剂化合物的重量均可以以无溶剂化合物折算。其中，每一个组合物可以与一种或 多种药学上可接受的辅料或赋形剂形成不同的药物制剂。
[0010] 本发明的组合物较优选含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为： L-盐酸赖氨酸270~330份或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸304. 87~372. 62份或赖氨酸 或L-赖氨酸或其溶剂化合物216. 1~264. 13份，肌醇45~55份，维生素 B120.0 1275~ 0. 01725份，以及药剂学上可接受的载体；或者上述各主药组分的0. 25~4倍，以及药剂学 上可接受的载体。
[0011] 本发明的赖氨肌醇维B12的组合物，其特征在于：一个单位剂量或单次剂量或一个 单位制剂的该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨 酸300份，肌醇50份，维B 120.0 15份，以及药剂学上可接受的载体；或者上述各主药组分的 0. 25~4倍，以及药剂学上可接受的载体。
[0012] 本发明的赖氨肌醇维B12的组合物，一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的 的该组合物含有下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-醋酸赖氨酸或醋酸 赖氨酸338. 75份或339份或338. 8份，肌醇50份，维B120.0 15份，或者上述各主药组分的 0. 25~4倍。其中，组合物可以与一种或多种药学上可接受的辅料或赋形剂形成不同的药 物制剂。还含有0. 0001~6000份的一种或多种药学上可接受的辅料或赋形剂。
[0013] 换一种方式来阐述，在本发明赖氨肌醇维B12的组合物中，通常一个单位剂量或 单次剂量或一个单位制剂中的组合物中较优选可以下列重量比的主药组分或其主药组 分的重量比为：L-盐酸赖氨酸270~330mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸304. 87~ 372. 62mg或赖氨酸或L-赖氨酸或其水合物216. 1~264. 13mg，肌醇42. 5~57. 5mg，维生 素 B120.0 12~0. 018mg ;或者上述各主药组分的0. 25~4倍，其中，组合物可以与一种或多 种药学上可接受的辅料或赋形剂形成不同的药物制剂。在制造药物制剂时，一个独立包装 容器中本发明的药物组合物的总量是可以任意变化的，不因制剂的类型不同受到限制或不 在本发明的保护范围内，譬如，一个液体制剂中，可含有任意或任一总量的本发明的主药的 组合物或主药的组合物与药学上可接受的辅料形成的组合物，一个容器或一个瓶的口服溶 液中既可含有上述重量比的主药组分或其主药组分的重量比的组合物，或者其它形式，但 凡符合药剂学规则即可。
[0014] 譬如，一个单位剂量或单次剂量或一个单位制剂的组合物的制剂中下列重量比的 主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸600mg或赖氨酸或L-赖氨酸480. 23mg 或480mg或481mg或L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸677. 5mg或678mg，肌醇100mg，维生素 B120.0 3mg，其中，各组分的水合物均按照其无水物折算重量；或者，一个单位剂量或单次剂 量或一个单位制剂中的组合物中下列重量比的主药组分或其主药组分的重量比为：L-盐 酸赖氨酸300mg或赖氨酸或L-赖氨酸240. 115mg或240mg或L-醋酸赖氨酸338. 75mg 或339mg或338. 8mg，肌醇50mg，维生素 B120.0 15mg ;需要指出的是，赖氨酸或L-赖氨酸的 240. 115mg与240mg ;L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸的338. 75mg与339mg或与338. 8mg，在本 发明中是等同的或等同效果的，因有效数字不同而有所省略或有所取舍，本发明的其它组 合物中主药或辅料的有效数字取舍方式或近似原则也与此相同。
[0015] 或者，一个单位剂量或一个单位制剂中的组合物中下列重量比的主药组分或其 主药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸150mg或赖氨酸或L-赖氨酸120. 057mg或120mg或 L-醋酸赖氨酸 169. 375mg 或 169. 4mg 或 169mg 或 170mg，肌醇 25mg，维生素 B120.00 75mg ; 需要指出的是，赖氨酸或L-赖氨酸的120. 057mg与120mg，L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸的 169. 375mg与169. 4mg或与169mg或与170mg，在本发明中是等同的或等同效果的，因有效 数字不同而有所省略或有所取舍，本发明的其它组合物中主药或辅料的有效数字取舍方式 或近似原则也与此相同。
[0016] 或者，一个单位剂量或一个单位制剂中的组合物中下列重量比的主药组分或其主 药组分的重量比为：L-盐酸赖氨酸75mg或赖氨酸或L-赖氨酸60. 029mg或60mg或L-醋酸 赖氨酸 84. 6875