利用sns-595治疗具有降低的brca2活性的癌症对象的方法
【专利说明】利用SNS-595治疗具有降低的BRCA2活性的癌症对象的方 法
[0001] 本申请是申请日为2010年03月01日、申请号为201080017203. 1、名称为"利用 SNS-595治疗具有降低的BRCA2活性的癌症对象的方法"的发明申请的分案。
[0002] 1.相关申请
[0003] 本申请要求2009年2月27日提交的申请号为61/156,449的美国临时申请以及 2009年4月16日提交的申请号为61/170, 013的美国临时申请的优先权。上面所引用的申 请的全部披露内容以引用方式合并入本申请中。 2.发明领域
[0004] 本文提供了用于治疗具有降低的BRCA2活性的对象的癌症的方法。在某些实施方 式中，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的SNS-595。
[0005] 3.发明背景
[0006] 在美国，癌症是死亡的主要原因之一。每年，超过50万名美国人死于癌症，而超过 一百万新近诊断患有这种疾病。当细胞脱离正常的生长调控机制并以不受控制的方式增殖 时，癌性肿瘤便会产生。如果原发性肿瘤的治疗不彻底或这种疾病实质性进展之前还未开 始治疗，肿瘤细胞便会转移到次生位点。肿瘤的早期诊断和有效治疗是存活下来的关键条 件。
[0007] 由乳腺癌易感基因编码的蛋白质（BRCA1和BRCA2蛋白质）与乳腺癌、卵巢癌和其 他癌症的诱因有牵连。这些蛋白质在许多对所有细胞来说很重要的过程中得以表达并牵扯 其中，所述过程包括DNA修复和重组、细胞周期的关卡调控以及转录。
[0008] BRCAl和BRCA2对于通过同源重组（HR)的DNA双链断裂（DSB)修复很重要。BRCAl 和BRCA2基因的突变可使个体易患各种癌症。BRCAl和BRCA2中的种系突变是所有上皮性卵 巢癌的约5-10%的致病因（见Li和Karlan, Curr Oncol Rep, 20013:27-32)。这两种基因 中任何一个的种系突变已被证明是许多个体罹患乳腺癌的家族（所有病例的约2-6% )中 20-60%乳腺癌病例的致病因 。Nathanson 等人，Nature Med, 20017, 552-556, 2001。BRCAl 和BRCA2突变的携带者也易患前列腺癌、胰腺癌和男性乳腺癌。见Venkitaraman，J. Cell Sci，2001114, 3591-98。
[0009] 鉴于BRCAl和BRCA2的突变在乳腺癌、卵巢癌和其他癌症中的重要性，需要治疗具 有BRCA2突变或在其体内BRCA2的活性因其他原因降低的癌症对象的方法。
[0010] 4.发明概述
[0011] 已观察到BRCA2突变的存在提高了对象内癌细胞对通过SNS-595的治疗的反 应，所述SNS-595是（+)-1,4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基）-1-吡咯烷 基]-4-氧-1-(2-噻唑基）-1，8-萘啶-3-羧酸。相应地，在一个实施方式中提供一种用于 治疗癌症对象（例如，具有损害BRCA2活性的BRCA2突变（或者在其细胞内，BRCA2的活性 相对正常水平被下调或降低，如表达降低）的癌症患者）的方法，所述方法包括向所述对象 施用治疗有效量的SNS-595。
[0012] 在某些实施方式中，本文提供的所述方法包括诊断癌症对象内BRCA2突变并用 SNS-595治疗所述对象。在某些实施方式中，本文提供的所述方法包括诊断癌症对象内 BRCA2的活性下调或降低并用SNS-595治疗所述对象。
[0013] 在某些实施方式中，本文提供的所述方法包括向所述具有BRCA2突变或在其体内 BRCA2的活性（或表达）降低的癌症对象施用约10-100mg/m2剂量的SNS-595。
[0014] 在某些实施方式中，本文提供的所述方法包括使具有BRCA2突变的癌细胞接触足 以促使双链DNA断裂的有效量的SNS-595。
[0015] 本文提供的所述方法包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和其他其中癌细胞显 示出BRCA2突变的癌症的治疗。
[0016] 在另一个方面，本文提供一种确认用SNS-595进行治疗的对象的方法，所述方法 包括诊断所述对象内的BRCA2突变。
[0017] 在某些实施方式中，仅仅使用SNS-595,即没有其他化疗药物。
[0018] 在其他实施方式中，SNS-595与一种或多种治疗剂（即具有对抗癌症或其症状的 活性的药剂）联合施用。所述方法范围内的疗法例子包括，但不限于外科手术、化疗、放射 治疗、激素治疗、生物治疗、免疫治疗及其组合。所述组合包括同时以及顺序给药。
[0019] 在一些实施方式中，附加的治疗剂选自烷化剂、抗代谢药物、极光激酶抑制剂、嘌 呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、纺锤体毒剂、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂及毒剂、拓扑异 构酶I抑制剂、抗肿瘤抗生素、亚硝基脲、无机离子络合物、酶、激素和激素类似物、EGFR抑 制剂、抗体和抗体衍生物、頂ID、HDAC抑制剂、Bcl-2抑制剂、VEGF刺激酪氨酸激酶抑制剂、 VEGFR抑制剂、蛋白酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、PARP抑制剂、芳香酶抑制 剂以及地塞米松。
[0020] 在具体的实施方式中，联合疗法包括施用SNS-595和至少一个选自如下的治疗 剂：多西他奇、泰索帝、长春瑞滨、卡培他滨、阿霉素、戈舍瑞林、唑来膦酸、紫杉醇、帕米膦酸 钠、阿那曲挫、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲挫、吉西他滨、亮丙瑞林、非格 司亭、G-CSF或粒细胞集落刺激因子、聚乙二醇化非格司亭、托瑞米芬、他莫昔芬、贝伐单抗、 曲妥珠单抗、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、曲贝替定、阿法依泊汀以及阿法达贝泊汀。在另一实施 方式中，所述联合疗法包括施用SNS-595和支持治疗剂。
[0021] 还提供给药方案、给药时间安排以及将SNS-595用于具有受损BRCA2活性的癌症 患者的方法。
[0022] 在某些实施方式中，本文提供包含SNS-595和药学上可接受的载体、佐剂或稀释 剂的、用于治疗所述具有降低的BRCA2活性的癌症对象的药物组合物。 5.【附图说明】
[0023] 图1示出在阿霉素的存在下BRCA2突变（VC8)和功能性BRCA2补体致活（VC8-B2) 的中国仓鼠细胞的生长抑制。
[0024] 图2示出在SNS-595的存在下VC8和VC8-B2细胞的生长抑制。
[0025] 图3示出用阿霉素处理后人类肉瘤U-20S细胞（野生型细胞和利用siRNA使其缺 失BRCA2的细胞）中的集落生长物（colony outgrowth)。
[0026] 图4示出用SNS-595处理后人类肉瘤U-20S细胞（野生型细胞和利用siRNA使其 缺失BRCA2的细胞）中的集落生长物。
[0027] 图5提供以240秒为切换时间、针对采用SNS-595和阿霉素各自单独处理以及与 阿非迪霉素联合处理而进行的长达18小时的脉冲场凝胶电泳（PFGE)。
[0028] 图6提供以60至240秒为切换时间、针对采用SNS-595和阿霉素各自单独处理以 及与阿非迪霉素联合处理而进行的长达24小时的PFGE。
[0029] 图7示出SNS-595和阿霉素的DNA损伤活性的差异，这已被与采用SNS-595相比， 采用阿霉素处理进行18小时的PFGE操作后更小的DNA片段的产生所证明。
[0030] 图8示出SNS-595和阿霉素的DNA损伤活性的差异，这已被与采用SNS-595相比， 采用阿霉素处理进行24小时的PFGE操作后更多小DNA片段的产生所证明。
[0031] 图9示出采用阿非迪霉素、SNS-595和阿霉素中的每个处理以及采用SNS-595和 阿霉素的每个与阿非迪霉素联合处理后SPD8细胞的克隆率。
[0032] 图10示出采用阿非迪霉素、SNS-595和阿霉素中的每个处理以及采用SNS-595和 阿霉素的每个与阿非迪霉素联合处理后SPD8细胞的HPRT突变逆转频率。
[0033] 6.发明详沭
[0034] 6. 1 宙义
[0035] 除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语的含义与本领域普通技术人员的 通常理解相同。所有专利、申请、公布的申请和其他出版物以引用形式完整地并入本文。当 本文的一个术语具有多个定义时，以本节的为准，除非另有说明。
[0036] 如本文所用，"SNS-595" 指（+)-1,4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲氨 基）-1-吡咯烷基]-4-氧-1- (2-噻唑基）-1，8-萘啶-3-羧酸以及所述化合物的任何离子 形式、盐、溶剂化物（例如水合物）或其他形式，包括其混合物。因此，包含SNS-595的组合 物可包括（+) -1，4-二氢-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧-1- (2-噻 唑基）-1,8-萘啶-3-羧酸或所述化合物的离子形式、盐、溶剂化物（例如水合物）或其他 形式。在某些实施方式中，SNS-595作为一种药学上可接受的盐被提供。在某些实施方式 中，SNS-595包括基本上由（+) -1，4-二氢-7- [ (3S，4S) -3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷 基]-4-氧-1-(2-噻唑基）-1，8-萘啶-3-羧酸组成、包含基于其总重量的小于0. 5% (质 量）的其他化合物或杂质的组合物。这类杂质包含具有噻唑基-氧-萘啶-3-羧酸骨架的 化合物，如（+)-1，4-二氢-7-[ (3S，4S)-羟基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻 唑基）-1，8-萘啶-3-羧酸、（+) -1，4-二氢-7-[ (3S，4S) -3-甲氧基-4-氨基-1-吡咯烷 基]-4-氧-1- (2-噻唑基）-1，8-萘啶-3-羧酸和 / 或（+) -1，4-二氢-7-[ (3S，4S) -3-羟 基-4-氨基-1-吡咯烷基]-4-氧-1- (2-噻唑基）-1，8-萘啶-3-羧酸。示例性的SNS-595 组合物在申请号为61/141，856的美国临时申请（其整体以引用方式并入本文）中得到描 述。
[0037] 如本文所用，"对映体纯的SNS-595"指基本上不含（-)-1,4-二 氢-7-[ (3S，4S) -3-甲氧基-4-(甲氨基）-1-吡咯烷基]-4-氧-1- (2-噻唑基）-1，8-萘 啶-3-羧酸的SNS-595。换句话说，对映体纯的SNS-595是所述""形式的对映体过量。 术语"对映体纯"或"纯对映体"表示该化合物包含超过约95%、96%、97%、98%、99%、 99. 5%、99· 6%、99· 7%、99· 8%或 99. 9%重量的 SNS-595。
[0038] 如本文所用以及除非另有说明，术语"治疗"是指一种疾病或与正在治疗的疾病或 病症相关的症状的严重程度的缓解或减轻。
[0039] 如本文所用，"预防"以及该