淫羊藿苷元在制备抗疲劳药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种淫羊藿苷元的医药用途，具体涉及淫羊藿苷元在 制备抗疲劳药物中的医药用途。
【背景技术】
[0002] 疲劳是指机体生理过程不能持续其机能的特定水平上或不能维持预定的运动强 度。关于疲劳发生的机理，Edward曾提出"突变理论"，其认为整体性疲劳不是固定由某一 种或几种原因引起的，它是多种致疲劳因素总和的产物，运动疲劳前肌肉的兴奋性、能量供 应水平、输出功率呈一个逐渐下降的过程。当各种致疲劳因素的总和效应达到一定的临界 值时，就会出现一个突然的下降，表现为兴奋性突然崩溃、能量供应突然阻断、肌肉力量或 输出功率陡然下降，于是出现了疲劳。
[0003] 疲劳是一个涉及许多生理生化因素的综合性的生理过程，引起疲劳的原因有很 多，包括工作环境、饮食习惯和生活习性等方面，特别是疾病，导致患者的精神紧张、体力消 耗、身体各个机能的抵抗力减弱以及药物对体力的消耗，极易产生疲劳感。疲劳是机体脑力 活动或体力活动到一定阶段时必然出现的一种正常的生理现象，既标志着机体原有工作能 力的暂时下降，又有可能是机体发展到伤病状态的一个先兆。20世纪80年代以后，知识在 爆炸，生活节奏不断加快，充斥人生各阶段的竞争也日益激烈。但是，人类的生理功能并没 有因此而有相应的进化。如此超负荷的运转，给人类健康带来了极大的危害。据专家统计， 全球人口约35%以上处于疲劳状态。
[0004] 疲劳的危害颇多，其使得机体各系统的功能处在一个较低的水平，机体抵抗外来 病原物的能力降低，自然杀伤细胞的减少，人就极易生病。同时人体自然杀伤细胞的减少会 使心脑血管疾病、糖尿病、癌症等高危病症的发生概率大大增加。当人体处在疲劳状态时， 由于心肌细胞能量的减少和生理疲劳对心肌细胞的毒害，心肌收缩力变小，心脏的泵血功 能降低，血液淤积在血管之中，发生微循环障碍，血流速度减慢，血液垃圾增多，引发各种心 脑血管疾病。此外，过度的疲劳就会使机体的衰老产生"衰老加速度"。在人中年以后，正常 的机体速度是每年1%-5%, -旦患有生理疲劳,机体的衰老速度会不断增加,衰老加速的直 接后果就是原本需要50年的衰老过程可能15年就完成了。
[0005] 目前，肿瘤是经济发达国家中导致人们死亡的首要原因，是发展中国家中导致人 们死亡的第二原因。疲劳是肿瘤患者经历的最常见的不适症状之一。美国国立综合癌症 网络公布的肿瘤相关性疲劳（Cancer related Fatigue, CRF)临床实践指南（2012. 1版)将 CRF定义为，是一种与肿瘤或肿瘤治疗相关、与近期活动不成比例且影响日常生活的一种令 人持续不适的，躯体、情感和/或认知方面的主观疲急或疲倦感。CRF可以是由肿瘤本身引 起，也可是肿瘤的诊疗过程(如接受化疗、放疗、骨髓移植，或应用生物反应调节剂等）中出 现的，也是肿瘤患者的一个重要并且独立的生活的质量和满意度的预测因子。CRF仍然持续 被低估，并且常常没有得到治疗。
[0006] 此外，疲劳症状中的慢性疲劳综合征（Chronic Fatigue Syndrome,简称CFS)也 日益受到了人们的关注，CFS是一组以长期持续疲劳为突出表现，同时伴有低热、头痛、咽喉 痛、肌肉关节痛、注意力不集中、记忆力下降、睡眠障碍和抑郁等非特异性表现为主的一组 征候群，体格检查和常规检查一般无明显异常。CFS好发于20~50岁年龄组，以女性多见。 CFS对患者的工作和生活造成较严重的影响，日益受到医学界的高度关注。
[0007] 淫羊藿苷元（icaritin，IT)为小檗科淫羊藿属植物淫羊藿中的一种多羟基黄酮 类单体成分。传统中药淫羊藿具有补肾助阳，强筋健骨，祛风除湿，洗疮杀虫，消疲化痛之功 效。淫羊藿苷作为其主要有效成分之一，近年来吸引了国内外众多学者的关注，并对其药理 作用进行了深人而广泛的研究，迄今的结果发现淫羊藿苷的主要生理活性在于改善心脑血 管系统功能、增强机体免疫力及调节内分泌，同时还具有抗肿瘤、抗肝毒、抗缺氧再氧合和 健骨等作用。IT在淫羊藿药材中含量很低，不能通过化学分离的方法制备大量IT，而以苷 元为母核的淫羊藿苷含量较高，可通过水解糖苷键制备IT。药理研究表明，IT抗骨质疏松 活性较淫羊藿中其他黄酮苷类化合物强，在体外具有促进成骨细胞活性，抑制破骨细胞活 性的作用。
[0008] 缓解疲劳的方法大多通过睡眠、休养进行机体调整，另一方面依靠外在物质的调 理提高身体机能。但纵观目前的市场，尚没有一款效果非常显著的用于抗疲劳的药物或食 品。中国专利申请CN101637466A公开了淫羊藿苷元在制备防治心脑血管疾病药物中的应 用，中国专利申请CN101637467A公开了淫羊藿苷元在制备治疗骨质疏松药物中的应用，但 现有文献并未提及淫羊藿苷元具有抗疲劳的功能。
【发明内容】
[0009] 本发明提供了一种新的抗疲劳药物，该药物以淫羊藿苷元为药物活性成分。淫羊 藿苷元为从中药淫羊藿中提取的一种中药单体，现有技术表明其具有多种治疗活性，因此 本发明涉及淫羊藿苷元的一种新的应用，即淫羊藿苷元在制备抗疲劳药物中的应用。
[0010] 本发明所述的淫羊藿苷元在制备抗疲劳药物中的用途，其中所述疲劳是各种原因 所致的疲劳，优选地，所述疲劳为疾病所致的疲劳。
[0011] 本发明所述的淫羊藿苷元在制备抗疲劳药物中的用途，优选地，所述疲劳为肿瘤 相关性疲劳，进一步优选地，所述肿瘤相关性疲劳是由肿瘤本身引起的疲劳或肿瘤的诊疗 过程中出现的疲劳。
[0012] 慢性疲劳综合征以长期持续疲劳为突出表现，本发明所述的淫羊藿苷元具有显著 的抗疲劳作用。本发明所述的淫羊藿苷元在制备抗疲劳药物中的用途，优选地，所述疲劳为 慢性疲劳综合征。
[0013] 本发明提供淫羊藿苷元的一种新的医药用途，即淫羊藿苷元在用于制备抗疲劳药 物中的用途。上述所述的医药用途中，淫羊藿苷元可以制备成合适的药物剂型口服给药或 注射给药，其适用对象可以为人或其他恒温动物。当适用对象为人时，淫羊藿苷元的用量优 选为 0· 01mg/kg · d ~50mg/kg · d，进一步优选为 0· lmg/kg · d ~10mg/kg · d。对于本发 明抗疲劳的药物的给药时间和给药次数需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技 术人员掌握的技术范围之内。例如，将对小鼠抗疲劳的治疗方案应用于人身上，所用药物对 人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员 来说是显而易见的。
[0014] 上述所述的医药用途中，根据动物病情以及用药部位可以将淫羊藿苷元制备成合 适的药物制剂以方便用药，如淫羊藿苷元可以开发成口服制剂、舌下含服制剂或注射制剂 方便患者的使用，其中所述口服制剂可以为片剂、胶囊剂或微乳制剂，优选为片剂；所述舌 下含服制剂为含有淫羊藿苷元并适用舌下给药的药物制剂，优选为其舌下含片；所述注射 制剂可以为其注射液、注射微乳等，优选为注射液。当淫羊藿苷元制备成注射液时，药物可 接受的载体可以为注射用水、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘油、乙醇、丙二醇等。上述所述淫 羊藿苷元注射液还可以根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、PH值调节剂、 增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等，其中所述增溶剂为聚乙二醇400、吐温-80中的 任意一种或两种。
[0015] 上述药物制剂的制备方法均可采用本领域技术人员制备该种剂型常规使用制备 方法制得。上述药物制剂中，每一制剂单位中含有淫羊藿苷元的含量为〇. Olmg~50mg。
[0016] 与现有技术相比，本发明的优势在于：
[0017] 1、本发明所述的淫羊藿苷元具有显著的抗疲劳作用。本发明实施例10显示本发 明的淫羊藿苷元能够显著延长小鼠负重游泳时间和转棒时间，其对小鼠疲劳具有显著的 治疗作用，治疗效果显著优于淫羊藿黄酮，并且与淫羊藿苷相比，其治疗效果更好。本发明 实施例11显示本发明的淫羊藿苷元能够显著延长大鼠力竭游泳时间，其对大鼠疲劳具有 显著的治疗作用，治疗效果显著优于淫羊藿黄酮，并且与淫羊藿苷相比，其治疗效果更好。 本发明实施例12显示本发明的淫羊藿苷元能显著缓解乳腺癌小鼠的疲劳，显著缓解化疗 药物治疗乳腺癌所引起的疲劳。本发明实施例13显示本发明的淫羊藿苷元能显著缓解慢 性疲劳综合征小鼠的疲劳。
[0018] 2、本发明所述淫羊藿苷元是从传统中药淫羊藿中提取得到的天然中药单体，其对 人体毒副作用低，可以显著提高患者的用药安全性和用药依从性，进而大幅度改善了疲劳 患者的治疗效果和生活质量。
【具体实施方式】
[0019] 为了使本领域技术人员充分了解本发明，以下通过具体的实施例进一步说明本发 明，但本领域技术人员应该知晓，本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
[0020] 实施例1淫羊藿苷元注射液
[0021] 淫羊藿苷元 IOg 丙二醇 3L 乙醇 0.5L 0.9%氯化钠溶液 加至IOL
[0022] 制备工艺：将处方量的丙二醇和乙醇混合均匀，加入淫羊藿苷元，搅拌溶解，