用于治疗疼痛的氮杂吲唑或二氮杂吲唑型衍生物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于治疗或预防疼痛，特别是与至少一种Trk蛋白相关的疼痛的氮杂 吲唑和二氮杂吲唑稠合的双环衍生物。
【背景技术】
[0002] 疼痛是用于描述生物接受的且大脑感知的异常感觉和痛苦的术语。这是与组织损 伤有关的不愉快的感觉和情绪体验，或者依据该损伤被描述的现在的或潜在的不愉快的感 觉和情绪体验。疼痛可以是急性的或慢性的并且与各种病理学相关。
[0003] 已经描述了疼痛源的数种机制。
[0004] 一伤害性疼痛：这是对侵害身体响应的警报信号，例如由烧伤、创伤、挫伤、带状疱 疹、手术或拔牙引起的疼痛。信息被发送至大脑以提醒其该攻击。
[0005] -炎性疼痛与急性或慢性炎症相关，因为在感染、关节炎或克罗恩氏病中可以发 现炎性疼痛。
[0006] -神经性疼痛：其是神经损伤后的疼痛。该损害引起外周或中枢神经系统的故障。 其可以是中枢源，例如脑损害或破坏后的神经性疼痛，或者外周神经性疼痛例如由于腰椎 间盘突出导致的坐骨神经痛。
[0007] -原发性疼痛：其是起因很难解释的疼痛综合征。测试是正常的，但疼痛是存在 的。该疼痛存在于表现出，例如功能性综合征如纤维肌痛或肠道易激综合征的患者中。
[0008] -精神性疼痛：其是精神源（丧亡、抑郁、创伤等）的疼痛。其尤其是抑郁症中发 现的慢性疼痛。
[0009] 疼痛有时是混合源的：伤害性和炎性疼痛，例如癌症中的疼痛。
[0010] 镇痛药或止痛药是用于减轻疼痛的药物。世界卫生组织（WHO)将其分为三个级 别：
[0011] 一 1级包括非阿片类镇痛药（扑热息痛、抗炎药）。它们被用于轻度至中度的疼 痛；
[0012] 一2级包括弱阿片类（例如可待因）。它们被用于中度至重度疼痛，或者当1级止 痛药对疼痛减轻不起作用时；
[0013] 一3级包括强阿片类（例如吗啡）。这些药物被用于急性疼痛，或者当2级镇痛药 对疼痛减轻不起作用时。
[0014] 其它种类的药物也用于治疗某些疼痛，例如用于神经性疼痛的神经松弛药或抗抑 郁药，或者用于偏头痛的曲普坦类。
[0015] 不管WHO镇痛药的级别，疼痛的类型或起源，考虑到目前治疗的有限功效或副作 用，发现用于疼痛的新治疗的需要是不可避免的。例如，根据WHO的I级镇痛药（其包括扑 热息痛、阿司匹林、非类固醇类抗炎药（NSAID)和环加氧酶抑制剂）通常对剧烈疼痛无效， 但是耐受性良好，虽然可能发生胃部副作用。然而，2型环加氧酶选择性抑制剂，如罗非考 昔（Vioxx _?:)已经显示出严重的心血管危险。阿片类例如吗啡及其衍生物对某些极性疼 痛或严重的慢性疼痛有效，但是可以在治疗初期引起困倦、恶心和呕吐，然后在服药过量中 引起便秘或呼吸抑制。重复或长期使用阿片类可以导致对镇痛效果的耐受（其要求更高剂 量，接近毒性剂量）、依赖性和中止治疗的戒断综合征。阿片类及其衍生物对低至中等强度 的神经性疼痛和慢性疼痛不是非常有效。
[0016] 蛋白激酶是在细胞信号传导中起重要作用的酶。它们参与数生理过程例如细胞增 殖、有丝分裂、分化、细胞侵袭和移动，和凋亡。
[0017] 由蛋白激酶控制的生理机制的失调对许多病症（尤其包括癌症和疼痛）的出现和 发展至关重要。
[0018] 在本发明范围内特别感兴趣的是，原肌球蛋白（tropomyosine)相关激酶（Trk) 的酪氨酸受体激酶已经与急性或慢性疼痛相关。Trk是参与神经系统发展的受体酪氨酸激 酶。Trk受体家族由三个成员组成：TrkA、TrkB和TrkC，其由称为神经营养因子的特定配体 激活。已经描述了 Trk蛋白及其相关的配体在疼痛发展中起作用（Sah等人.2003Nat Rev Drug Discovery. 2:460-472)〇
[0019] 例如，在先天性对疼痛不敏感的患者中已经描述了 TrkA受体基因中的突变（Indo 等人，1996，Nat Genet.l3:485_488;Indo 等人，2001，Hum Mutations，18:308_318)。 TrkA在伤害感受性神经元（传达疼痛信息的神经元）中表达，并且影响参与疼痛信息传 递的钠通道的电生理特性（Fang等人，J. Neurosci. 25:4868-4878)。数篇综述文章强 调TrkA及其配体神经生长因子（NGF)在疼痛初期在伤害感受性神经元水平，特别是在炎 性疼痛状态，例如风湿性疾病如骨关节炎、下背痛、腰椎间盘突出和神经根压迫中的作用 (Hefti 等人，2006 ;Trends Pharmacol Sci. 27:85-91 ;Pezet 和 McMahon, 2006, Ann Rev Neurosci. 29:507-538 ;Cheng 和 Ji，2008，Neurochem Res. 33:1970-1978 ;Seidel 等人 2010, Semin Arthritis Rheum. 40:109-126)。
[0020] TrkB及其配体脑衍生神经营养因子（BDNF)也已经与慢性疼痛相关。BDNF 在初级感觉神经元中合成并且顺行性转运至脊髓中的初级传入神经的中心电端 (Obata等人，2006, Neurosci Res. 55:1-10)。由脊髓中小神经胶质细胞合成的BDNF 引起神经元阴离子梯度的变化，导致神经损伤之后的疼痛传递的去抑制（Coull等 人，2005, Nature, 438:1017-1021)。该结果表明阻断BDNF/TrkB通路对治疗神经性疼痛有 用。脊椎上的BDNF还在疼痛易化中起作用（Guo等人，2006, J Neurosci. 26:126-137)。 在纤维肌痛中还已经报导了增加的BDNF血清浓度（Laske等人，2006，J Psychiatric Res, 41:600-605)。已经综述了 BDNF/TrkB信号传导在疼痛调节中的作用（Merighi等 人，200885:297-317)。
[0021] 可以通过可溶性Trk受体或中和抗体阻断TrkA或TrkB通路。这种策略已经在动 物中证实对NGF/TrkA通路有效，其中其减少与骨癌相关的疼痛（Sevcik等人，2005, Pain 115:128-141)或非炎性关节痛（McNamee 等人，2010Pain 149:386-392)。他尼珠 (Tanezumab)是一种对抗NGF的重组人源化单克隆抗体，最近被测试用于治疗人类中与数 种病症相关的急性和慢性疼痛（Cattaneo, 2010, Curr Opin Mol Ther 12:94-106)。然而， 该治疗必须经重复的静脉内输液而施用。其它形式的治疗，例如具有口服生物利用度的小 Trk抑制剂分子是非常需要的。
[0022] 文献中报道的Trk抑制剂的数量是有限的，而且到目前为止还没有一个对 抗疼痛的药物，虽然Trk抑制剂已经在临床前实验模型中，尤其是骨癌疼痛模型中 (Ghilardi 等人·2010，Μ〇1 Pain 6:87)和慢性炎性疼痛模型中（Winckler 等人.2009, 8th International Association for the Study of Pain Research Symposium, Poster#348) 证明了镇痛功效。
[0023] 因此需要能够抑制Trk的化合物。
[0024] Wang 等人的文章 （Expert Opin. Ther. Patents 2009, 19 (3)，305-319)综述了从 2002年起关于Trk抑制剂及其治疗癌症和疼痛的用途的专利申请。所述的化合物没有一个 是氮杂吲唑或二氮杂吲唑化合物。
[0025] WO 2008/112695描述了作为蛋白激酶（例如Trk)抑制剂的6位被取代的5-氮杂 吲唑或5, 7-二氮杂吲唑型化合物。然而，在该申请中没有呈现证明抑制任何蛋白激酶，特 别是蛋白激酶Trk的生物