一种可生物降解纳米微球的制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于软组织修复及组织工程材料的成型加工技术领域，具体涉及一种可生物降解纳米微球的制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]生物可降解医用材料，是指能用于植入生物体或能与生物组织相结合的材料，如:PHB、PHBV, PHB-PEG 共聚物、PLA、PLGA, PCL 及 PDLLA-PEG-PDLLA 共聚物等材料。随着材料科学的发展和生物医学科学的进步，生物材料的应用几乎涉及到生物医学的各个领域。因此，可生物降解医用高分子材料制品依据其不同用途的功能性及其成型加工方法也越来越受到人们的重视。
[0003]近些年来的临床研宄表明，人们成功的将生物可降解聚合物材料制备成骨科内固定材料，如骨夹板、骨螺钉等，可避免长期以来国内外一直采用不锈钢金属材料作骨折内固定材料所造成的骨质疏松和愈合后需二次手术的缺陷。同时开发出组织修复材料，以可降解高分子材料作为支撑材料，在其上移植器官组织的生长细胞，使其形成自然组织。研制出微胶囊药物释放体系，对体内的病灶部位进行药物定向释放治疗，可有效的提高疗效及减轻病人痛苦。另外还开发出了像手术缝合线、药物辅料等诸多的生物可降解医疗器械制品。但以生物可降解聚合物纳米微球作为整形外科充填修复注射用凝胶的填充材料或作为细胞载体的开发应用还未见报道。
【发明内容】
[0004]本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种可生物降解纳米微球的制备方法。该方法制备的可生物降解纳米微球呈乳白色，透明或半透明，无味，粒径尺寸均匀一致，完全可满足注射使用要求的纳米微球尺寸要求。
[0005]为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是:一种可生物降解纳米微球的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤:
[0006]步骤一、将生物可降解材料溶解于有机溶剂中，得到溶液A ;所述生物可降解材料为 PHB、PHBV、PHB-PEG 共聚物、PLA、PLGA、PCL 和 PDLLA-PEG-PDLLA 共聚物中的一种或几种；所述溶液A中生物可降解材料的质量百分含量为1%?8% ；
[0007]步骤二、将步骤一中得到的溶液A加入乳化剂溶液中，然后置于超声波下超声分散，得到乳化液；所述乳化剂溶液的体积为溶液A体积的10?20倍；所述乳化剂溶液由以下质量百分含量的成分组成:乳化剂I %?5 %，分散剂0.05 %?0.10 %，余量为水，其中乳化剂为聚乙烯醇和/或聚乙二醇，分散剂为聚氧乙烯；
[0008]步骤三、对步骤二中所述乳化液进行负压蒸馏排出乳化液中的有机溶剂，得到悬浮液；
[0009]步骤四、将步骤三中所述悬浮液倒入乙醇水溶液中洗涤，然后静置沉降，过滤得到滤液；
[0010]步骤五、对步骤四中所述滤液进行喷雾干燥，得到可生物降解纳米微球。
[0011]上述的一种可生物降解纳米微球的制备方法，其特征在于，步骤一中所述生物可降解材料的粘均分子量为2.0X 14?6.0X 10 5O
[0012]上述的一种可生物降解纳米微球的制备方法，其特征在于，步骤一中所述有机溶剂为三氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳。
[0013]上述的一种可生物降解纳米微球的制备方法，其特征在于，步骤二中所述超声分散的温度为50°C?55°C，功率为900W?1200W，时间为15s?20s。
[0014]上述的一种可生物降解纳米微球的制备方法，其特征在于，步骤二中所述聚乙烯醇的分子量为?.4X 14?7.7X10 4，聚乙二醇的分子量为0.9X 13?1.1 X 10 3，聚氧乙烯的分子量为 1.5XlO6- 2.5X10 60
[0015]上述的一种可生物降解纳米微球的制备方法，其特征在于，步骤三中所述负压蒸馏的压力为0.08MPa?0.09MPa，负压蒸馏的温度为60°C?65°C。
[0016]上述的一种可生物降解纳米微球的制备方法，其特征在于，步骤四中所述乙醇水溶液的质量浓度为70%?75%，悬浮液与乙醇水溶液的质量比为(I?5): 10。
[0017]上述的一种可生物降解纳米微球的制备方法，其特征在于，步骤五中所述喷雾干燥的加热功率为3kW?4kW，喷雾干燥的温度为100 °C?110 °C，进料量为450mL/min?SOOmT ,/mi η η
[0018]另外，本发明还提供了一种上述方法制备的可生物降解纳米微球在制备可生物降解纳米微球充填复合医用水凝胶中的应用，其特征在于，所述可生物降解纳米微球充填复合医用水凝胶的制备方法包括以下步骤:
[0019]步骤一、制备医用水凝胶:将医用透明质酸钠和医用胶原蛋白溶解于磷酸盐缓冲溶液中，得到医用水凝胶；所述医用水凝胶中医用透明质酸钠的质量浓度为1%?10%，医用胶原蛋白的质量浓度为1%?8% ;
[0020]步骤二、制备纳米微球载体的复合医用水凝胶:将可生物降解纳米微球加入步骤一中所述医用水凝胶中，可生物降解纳米微球的质量为医用透明质酸钠和医用胶原蛋白质量之和的18%?22%，搅拌均匀得到可生物降解纳米微球充填复合医用水凝胶。
[0021]上述的应用，其特征在于，步骤二中所述搅拌的温度为20°C?22°C，搅拌的速率为300rpm?350rpm，揽样的时间为20min?25min。
[0022]对本发明中所用到的聚合物缩写解释如下:
[0023]PHB:聚羟基丁酸酯；PHBV:3_羟基丁酸酯与3_羟基戊酸酯的共聚物；PHB_PEG共聚物:聚羟基丁酸酯-聚乙二醇多嵌段共聚物；PLA:聚乳酸；PLGA ??聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物；PCL:聚己内酯；PDLLA-PEG-PDLLA共聚物:聚D，L丙交酯_b_PEG - b_聚D，L丙交酯三嵌段共聚物。
[0024]本发明与现有技术相比具有以下优点:
[0025]1、本发明采用超声波将溶解于有机溶剂中的可生物降解材料均匀分散在乳化剂溶液中，经负压蒸馏脱除其中的有机溶剂，然后通过喷雾干燥制备出可生物降解纳米微球，制备的可生物降解纳米微球呈乳白色，透明或半透明，无味，粒径尺寸均匀一致，完全可满足注射使用要求的纳米微球尺寸要求。
[0026]2、本发明通过调整可生物降解纳米微球的配比，可按使用要求将微球的降解控制在6个月一 36个月不等的降解时间。
[0027]3、本发明采用乳化剂及分散剂制备生物可降解纳米微球，其乳化分散液无需添加任何其它的辅助成分，使乳化液成分单一，配制操作工艺简单，并简化了后处理工艺。
[0028]4、本发明以可生物降解纳米微球作为充填剂，与医用水凝胶复合，制备出的可生物降解纳米微球充填复合医用水凝胶呈胶冻状，在医疗美容整形领域内，对于凹陷性缺陷、改善面部轮廓、去除和充填微细皱纹的治疗，是一种非常理想的生物组织可吸收注射充填修复材料。
[0029]5、本发明将可调控降解速率的纳米微球与可吸收复合医用水凝胶载体相结合，形成复合注射充填材料，注入体内可分别在短期(6?8个月)、中期(18?23个月)、长期(24?36个月)起到良好充填修复作用。
[0030]6、本发明制备的可生物降解纳米微球作为体内组织修复充填材料，以及组织工程材料，均可形成具有自主知识产权的有着较广泛的微创修复及整形外科用途的医疗器械产品O
[0031]7、本发明制备的可生物降解纳米微球充填复合医用水凝胶医疗制品，可填补国内空白，该水凝胶生物相容性好、无毒、无害、无急慢性过敏反应、应用安全。具有广泛的社会效益与经济效益。
[0032]下面结合附图和实施例，对本发明技术方案做进一步的详细说明。
【附图说明】
[0033]图1为本发明实施例1制备的可生物降解纳米微球的粒径分布测试曲线。
[0034]图2为本发明实施例1制备的可生物降解纳米微球充填复合医用水凝胶的结构形态图。
[0035]图3为