一种金霉素缓释微球的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于饲料添加剂领域，具体涉及一种金霉素缓释微球的制备方法。
【背景技术】
[0002] 金霉素（Chlortetracycline)又称氯四环素，属四环素类衍生物的一种，是一种 高效广谱抗生素，对革兰阳性菌、阴性菌、螺旋体、立克次氏体、支原体、衣原体、部分原虫等 均有抑制作用，作用机制为药物能特异性与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，抑制肽链 的增长和影响细菌蛋白质的合成。
[0003] 金霉素作为高效广谱抗生素可抑制或杀灭畜禽消化道某些病原微生物，促进有益 菌群的生长、繁殖，调控肠道微生态，改善肠道状态，提高营养物质的利用率，增强畜禽的抗 病能力，具有促生长和保健的功能。在国内外畜禽生产中以预防剂量（50~75毫克/千 克）在饲料中使用，目的是促进畜禽生长。目前，金霉素在养殖业作为保健用药和预防疾 病用药的比例越来越大。
[0004] 饲用金霉素由发酵液中加入碳酸钙后直接喷雾而成，属于全发酵类产品，形成的 产品粉末较多，在生产和使用过程中容易产生粉尘，污染环境，也易使环境中细菌产生耐药 性。同时饲用金霉素在胃液中释放迅速，容易水解，利用率较低。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术的不足，本发明提供一种金霉素缓释微球的制备方法。本发明对金 霉素蒙脱石悬浮液与海藻酸钠溶液混合的条件进行了优化，采用高速率的磁力搅拌混匀很 好地解决混合液粘度较高，搅拌困难的问题，充分的搅拌可使混合液分散均匀，利于金霉素 的稳定及缓释微球的形成；另外，本发明还对干燥方法进行了优化，采用乙醇浸泡风干法克 服了其他干燥方法的缺点，所干燥的微球形态规整，干燥时间较短，乙醇浸泡微球及室温环 境利于维持金霉素性质的稳定。
[0006] 本发明的上述目的是通过以下技术方案予以实现的。
[0007] 一种金霉素缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
[0008] S1.将20~29份金霉素、88~128份蒙脱石混合均匀，加入2000份水中，混匀得 到混悬液；
[0009] S2.将50~80份海藻酸钠加入4000份水中，加热混匀得到海藻酸钠溶液；
[0010] S3.将S1混悬液加入到S2海藻酸钠溶液中，磁力搅拌混匀，转速为1000~ 1200r ? mirf1，揽拌60~120min得到混合物；
[0011] S4.将上述混合物以3. 5-10ml/min的速度滴入0. 2~3. 0%氯化钙溶液中交联 30~90min，洗绦，无水乙醇浸泡30~90min，过滤，收集凝胶球，自然风干，即得金霉素缓释 微球；
[0012] 上述各组分的份数为重量份数；所述海藻酸钠的分子量为3000-180000。
[0013] 本发明对搅拌混匀的条件要求较高，由于蒙脱石中含有二价金属阳离子，金霉素 蒙脱石悬浮液与海藻酸钠溶液混合可使海藻酸钠发生交联反应，本发明采用磁力搅拌混 匀，转速为1000~1200r ?mirT1，搅拌60~120min得到混合物，可以很好地解决混合液粘 度较高，搅拌困难的问题，充分的搅拌可使混合液分散均匀，搅拌速率过低、时间过短易导 致蒙脱石堵塞滴孔，搅拌时间过长不利于金霉素的稳定，并且，由于混合物粘度较高，磁力 搅拌转子旋转速率会受到混合物阻力的严重影响，随着旋转速率的增加，阻力也增大，当旋 转速率设置过高时，由于阻力过大，转子实际旋转速率会减小甚至转子停止旋转，低于设置 的旋转速率，影响搅拌的效果，因此，搅拌速率不宜设置过高。此外，本发明还对干燥方法进 行了选择，冷冻干燥法制备的微球表面凹陷，呈蜂窝状，耗时较长；直接风干干燥法制备的 微球呈扁平状，球形不规则，耗时较长；烘箱干燥法温度较高，不利于金霉素的稳定，制得的 微球呈扁平状；本发明采用乙醇浸泡风干法克服了以上缺点，所干燥的微球形态规整，干燥 时间较短，乙醇浸泡微球及室温环境利于维持金霉素性质的稳定。
[0014] 本发明通过大量的实验研宄，总结得到金霉素、蒙脱石以及海藻酸钠的重量份数 配比，只有各组成份数在本发明范围内，蒙脱石与金霉素协同应用于仔猪腹泻才能产生更 好的防治效果。同时，本发明各工艺参数与各物质的用量和浓度相互影响、相互配合，制备 得到的金霉素缓释微球，球形规整，包封率高，保障金霉素缓释微球在肠液中以一定速率缓 慢释放，口服多次给药，血药浓度很快达到稳态，金霉素利用率高。
[0015] 优选地，所述各组分的重量份为：金霉素22-27份，蒙脱石90-112份，海藻酸钠 65-80 份。
[0016] 优选地，所述海藻酸钠的分子量为4000-15000。
[0017] 优选地，S1所述混勾方式为磁力搅拌，转速为200~500r ?mirT1，搅拌时间为60~ 120min〇
[0018] 优选地，S2所述加热的温度为60~90°C。更优选地，所述加热温度为90°C。
[0019] 优选地，S4所述氯化钙溶液的质量分数为1. 5-3. 0%。
[0020] 优选地，S4所述洗涤为水洗三次。
[0021] 优选地，S4所述无水乙醇浸泡时间为40-65min。
[0022] 优选地，S4所述交联的时间为30-45min。
[0023] 优选地，S3所述磁力搅拌转速为1000-1100r ? mirT1，搅拌时间70-100min。
[0024] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0025] (1)本发明对金霉素蒙脱石悬浮液与海藻酸钠溶液混合的条件进行了优化，采用 磁力搅拌混勾，转速为1000~1200r ? mirT1，搅拌60~120min得到混合物，很好地解决混 合液粘度较高，搅拌困难的问题，充分的搅拌可使混合液分散均匀，利于金霉素的稳定及缓 释微球的形成；另外，本发明还对干燥方法进行了优化，采用乙醇浸泡风干法克服了其他干 燥方法如冷冻干燥法、直接风干干燥法、烘箱干燥法等的缺点，所干燥的微球形态规整，干 燥时间较短，乙醇浸泡微球及室温环境利于维持金霉素性质的稳定。
[0026] (2)本发明通过大量的实验研宄，总结得到金霉素、蒙脱石以及海藻酸钠的重量份 数配比，只有各组成份数在本发明范围内，蒙脱石与金霉素协同应用于仔猪腹泻才能产生 更好的防治效果。同时，本发明各工艺参数与各物质的用量和浓度相互影响、相互配合，制 备得到的金霉素缓释微球，球形规整，包封率高，保障金霉素缓释微球在肠液中以一定速率 缓慢释放，口服多次给药，血药浓度很快达到稳态，金霉素利用率高。
[0027] (3)制备得到的缓释微球具有pH敏感性、缓释性及肠溶性，强酸性条件下难以溶 解，弱酸、中性及弱碱性条件下易于溶解，可维持金霉素在胃中的稳定，载体蒙脱石除具有 控失剂功能外，还具有止泻功效和有很强的吸附性，利用其吸附性能，可提高金霉素在肠道 中的分布，蒙脱石与金霉素协同应用于仔猪腹泻可产生更好的防治效果。
[0028] (4)本发明所述制备方法工艺流程简单，包封率高，可达87. 59%，载药率可达 13.74%。本发明缓释微球能够显著改善金霉素在肠道中的药效。进入肠道可抑制或杀灭 畜禽消化道某些病原微生物，促进有益菌群的生长、繁殖，调控肠道微生态，改善肠道状态， 提高营养物质的利用率，从而达到促生长和保健的功能。
【附图说明】
[0029] 图1为实施例5金霉素缓释微球体外释放曲线。
[0030] 图2为实施例5饲用金霉素体外释放曲线。
[0031] 图3为实施例5金霉素缓释微球和饲用金霉素的血药浓度-时间曲线。
【具体实施方式】
[0032] 下面结合说明书附图和具体实施例来进一步详细阐述本发明。但实施例并不对本 发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规 试剂、方法和设备。
[0033] 实施例1
[0034] 一种金霉素-蒙脱石缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
[0035] S1.将2. 0g金霉素、11. 8g蒙脱石混合均匀，加入2000份水中，磁力搅拌，转速为 200r ? mirf1，搅拌时间为 120min ;
[0036] S2.将6. 0g海藻酸钠加入4000份水中，加热制备海藻酸钠溶液，加热温度为 60。。；
[0037] S3.将S1混悬液加入到S2海藻酸钠溶液中，磁力搅拌均匀，转速为1200r 搅拌时间为120min ;
[0038] 34.将上述混合物以51111/111111的速度滴入0.2%氯化钙溶液中交联3〇111111，水洗三 次，无水乙醇浸泡90min，过滤，收集凝胶球，自然风干，即得金霉素-蒙脱石缓释微球成品；
[0039] 所述海藻酸钠的分子量为12000。
[0040] 按照金霉素含量测定的方法，测定微球中金霉素的含量并计算载药量和包封率， 测得载药量为7. 75 %，包封率为64. 91 %。
[0041] 实施例2
[0042] 一种金霉素-蒙脱石缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
[0043] S1.将2. 3g金霉素、11. 0g蒙脱石混合均匀，加入2000份水中，磁力搅拌，转速为 500r ? mirf1，搅拌时间为 90min ;
[0044] S2.将6. 5g海藻酸钠加入4000份水中，加热制备海藻酸钠溶液，加热温度为 90。。；
[0045] S3?将S1混悬液加入到S2海藻酸钠溶液中，磁力搅拌均匀，转速为1000r 搅拌时间为120min ;
[0046] S4.将上述混合物以8ml/min的速度滴入3. 0%氯化钙溶液中交联30min，水洗三 次，无水乙醇浸泡30min，过滤，收集凝胶球，自然风干，即得金霉素-蒙脱石缓释微球成品；
[0047] 所述海藻酸钠的分子量为8000。
[0048] 按照金霉素含量测定的方法，测定微球中金霉素的含量并计算载药量和包封率， 测得载药量为9. 55%，包封率为74. 71%。
[0049] 实施例3
[0050] 一种金霉素-蒙脱石缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
[0051] S1.将2. 8g金霉素、1