他汀类药物的包衣片剂和制法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种制备片剂的方法，特别是涉及一种制备他汀 类药物的包衣片剂的方法，更特别是涉及一种制备薄膜包衣片剂的方法。本发明还涉及所 述方法制备得到的他汀类药物的片剂。
【背景技术】
[0002] 他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶，HMG-CoA还原酶是肝中胆固醇生物合成的限速 酶。因此，他汀类药物增强了胆固醇从血液摄入肝中，导致血液中胆固醇浓度和血清甘油三 酯水平显著降低。他汀类药物包括例如氟伐地汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀，还有辛 伐他汀、洛伐他汀等以及它们的药用盐。
[0003] 最近的研究已显示，除了治疗高脂血症以外，他汀类还可用于治疗痤疮和/或皮 肤衰老（参见专利参考文献，美国专利No. 5, 902, 805);可提高一氧化氮（NO)介导的血管 舒张和血管松弛（参见专利参考文献，WO99/18952);并可有助于预防继发的和额外的心 肌梗死（参见专利参考文献，美国专利No. 5, 674, 893,美国专利No. 5, 622, 985)。
[0004] 他汀类还可用于促进组织中的血管发生，这样的他汀类可用于治疗需要新血管生 长的病症（参见专利参考文献，WO01/93806)。这包括：（1)增加内皮祖细胞（endothelial pr〇genit〇rCell，EPC)的数目并增强其功能；（2)刺激EPC进入缺血/受伤组织中；以及（3) 加速受损组织的再生/愈合。
[0005] 氟伐他汀己知是HMG-CoA还原酶抑制剂，作为一种他汀类药物已在临床上用作抗 高胆固醇血症制剂。与辛伐他汀等使用属于曲霉属、红曲霉属、诺卡茵属、Amycolatopsis、 毛霉属或青霉属的不同物种的微生物通过发酵而生产的HMG-CoA还原酶抑制剂不同，氟伐 他汀是第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，并且其在部分结构上区别于此类治疗药物 的真菌衍生物。
[0006] 氟伐他汀钠的化学名为：[R*，S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基）-1-(1-甲基乙 基）-IH-吲哚-2-基]-3, 5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐，英文化学名为：[R*，S*- (E) ] - (±) -7-[3_ (4-fluorophenyl)-I-(1-methylethyl)-lH-indol-2-yl]_3, 5-dihydroxy-6_hepte noicacid，monosodiumsalt，有时亦称为（3RS，5SR，6E)-7-[3_(4-氣苯基）-1-(1-甲基乙 基）-IH-吲哚-2-基]-3, 5-羟基庚-6-烯酸钠，分子式C24H25FNO4 ?Na,分子量433. 5。
[0007] 阿托伐他汀钙是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。HMG-CoA的作用是将 羟甲基戊二酸单酰辅酶A转化成甲羟戊酸，即包括胆固醇在内的固醇前体。临床研究、病理 研究和流行病学研究显示，总胆固醇（TC)，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C)和载脂蛋白B(apo B)血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成，是心血管疾病发生的危险因素，而高密度脂蛋 白胆固醇水平升高则与心血管疾病风险的降低相关。
[0008]阿托伐他汀I丐，英文名AtorvastatinCalcium,化学名为：（3R, 5R)-7-[2_(4-氟 苯基）-5- (1-甲基乙基）-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基）-IH-吡咯-1-基]-3, 5-二羟基庚 酸钙（2:1)或其水合物特别是三水合物，三水合物的分子式：C66H68CaF2N4010 *3H20,分子 量：1209. 4(三水合物，无水物分子量为1155. 3)。
[0009] 在动物模型中，阿托伐他汀钙通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的合成而 降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的LDL受体数以增强低密度脂蛋 白的摄取和分解代谢；阿托伐他汀钙也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。阿 托伐他汀钙可以降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症（FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇 水平，通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。阿托伐他汀钙降低纯合子型和杂 合予型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇， 低密度脂蛋白胆固醇、和载脂蛋白B水平。阿托伐他汀钙也降低极低密度脂蛋白胆固醇和 甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A-I水平有所升高。阿托伐他汀钙 降低单纯高甘油三酯血症患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，极低密度脂蛋白胆固醇， 载脂蛋白B，甘油三酯，和非高密度脂蛋白胆固醇，并增加高密度脂蛋白胆固醇水平。阿托伐 他汀钙可降低B脂蛋白异常血症患者的中间密度脂蛋白胆固醇。
[0010] 其它他汀类药物亦具有优异的降血脂效果。
[0011] 诸多他汀类药物是以片剂形式提供给临床的。出于各种制药目的而将片剂包衣， 这在他汀类药物中也是常见的，并且这些包衣通常是包裹薄膜衣层。然而，已经发现，在对 某些他汀类药物包衣的过程中，经常出现包衣工艺不顺畅而造成片剂不合格的问题。因此， 本领域仍然期待有新的制备他汀类药物特别是制备它们的包衣片剂的方法。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的在于提供一种具有优异工艺性能的他汀类药物的包衣片剂，本发明 另一目的在于提供制备该包衣片剂的方法。已经出人意料地发现，采用特别的包衣材料配 方制备本发明包衣片剂时，能够顺利地获得具有优异性能的包衣片剂，并且包衣工艺顺畅。 本发明基于此发现而得以完成。
[0013] 为此，本发明第一方面提供了一种呈片剂形式的药物组合物，其包括片芯以及包 裹在该片芯表面的衣层；所述片芯包括他汀类药物和药学可接受的辅料；所述衣层是薄膜 衣层。
[0014] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述他汀类药物选自：氟 伐地汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀，还有辛伐他汀、洛伐他汀等以及它们的药用盐。
[0015] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述他汀类药物选自：氟 伐地汀、阿托伐他汀（atorvastatin)、普伐他汀、匹伐他汀以及它们的药用盐，例如氟伐地 汀钠、阿托伐他汀钙、普伐他汀钠、匹伐他汀钙。
[0016] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述药学可接受的辅料是 选自下列的一种或多种：稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、缓释剂等。
[0017] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述稀释剂用于增加片 剂的重量和体积；其可以是任何一种或多种片剂常用的稀释剂，例如选自：淀粉及其衍生 物（例如改良淀粉、预胶化淀粉、羟丙基纤维素（HPC))、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、蔗糖、糊 精、磷酸氢钙、碳酸钙等。
[0018] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述崩解剂可以是任何一 种或多种片剂常用的崩解剂，例如选自：淀粉及其衍生物（例如羧甲基淀粉钠、羟丙基淀 粉）、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联 羧甲基纤维素钠等。
[0019] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述粘合剂可以是任何一 种或多种片剂常用的粘合剂，例如选自：淀粉（常以淀粉浆形式使用）、羟甲基纤维素钠、羟 丙基甲基纤维素（HPLC)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
[0020] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述润滑剂可以是任何一 种或多种片剂常用的润滑剂，例如选自：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、分子量为4000-8000 的聚乙二醇、滑石粉、二氧化硅等。
[0021] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述缓释剂是用于延迟药 物从片剂中释放的辅料，典型地，该缓释剂赋予药物缓释性能。通常而言，可以使用不同性 能的缓释剂制成不同特征的缓释片剂，例如使用不溶性骨架材料制成不溶性骨架缓释片、 使用蜡质骨架材料制成蜡质骨架缓释片、使用亲水凝胶骨架材料制成亲水凝胶骨架缓释 片、使用上述多种骨架材料制成混合材料骨架缓释片等等。
[0022] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述作为缓释剂的不溶性 骨架材料例如是选自下列的一种或多种：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氯乙 烯等。
[0023] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述作为缓释剂的蜡质骨 架材料例如是选自下列的一种或多种：蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴 西棕榈蜡、硬脂酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、十八烷醇等。
[0024] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述作为缓释剂的亲水凝 胶骨架材料例如是选自下列的一种或多种：
[0025] (1)纤维素衍生物，例如：甲