包含低熔点丙酸衍生物颗粒的缓释口服剂型的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及低熔点丙酸衍生物颗粒，该颗粒是自由流动的并且在口腔和咽喉内具 有显著减轻或消除的咽喉灼烧或灼热感。本发明还涉及制造掩味低熔点丙酸衍生物颗粒的 方法；制造控释低熔点丙酸衍生物颗粒的方法；含有这些低熔点丙酸衍生物颗粒的剂型； 制造所述剂型的方法；以及使用所述剂型进行治疗的方法。
【背景技术】
[0002] 本发明涉及低熔点丙酸衍生物颗粒，并且更具体地讲，涉及低熔点丙酸衍生物组 合物，该组合物含有具有减轻的咽喉灼烧特性或无咽喉灼烧特性的低熔点丙酸衍生物颗 粒。本发明特别适用于制造含有低熔点丙酸衍生物化合物（诸如布洛芬、酮洛芬、右布洛芬 等）的剂型。
[0003]向儿童给药对于护理者来说通常是ー项具有挑战性的任务，这主要是因为与许多 药物相关联的苦味。咀嚼片剂或粉剂是能够克服这些挑战的许多制剂中的ー种。向药物中 添加多种风味剂和甜味剂，以使它们更适ロ并且掩盖许多药物中常有的令人不悦的味道和 余味。除了具有令人不悦的味道之外，某些药物成分在以咀嚼片剂、可吞咽粉剂/颗粒剂、 混悬剂和未包衣片剂给药时会在口腔和/或咽喉内形成灼热或搔痒感。风味剂和甜味剂对 于克服这种咽喉灼热感作用不大。尽管为找到消除这种灼烧感的有效方法做了许多努力， 但仍然需要有效消除药物的灼热感的方法，优选地可以使得这种灼烧感降低到使得可以提 供咀嚼组合物的水平。
[0004]使用丙酸衍生物来缓解由骨关节炎（由关节内层破裂导致的关节炎）和类风湿性 关节炎（由关节内层肿胀导致的关节炎）引起的疼痛、敏感、肿胀和僵硬。它们还用于缓解 轻度至中度疼痛，包括月经痛（在月经期前或期间发生的疼痛）。丙酸衍生物还用于减轻发 烧以及缓解由头痛、肌肉酸痛、关节炎、月经期、感冒、牙痛和背痛引起的轻度疼痛。例如，布 洛芬（称为NSAID的一类药物中的丙酸衍生物）通过阻止身体产生引起疼痛、发烧和炎症 的物质而发挥作用。
[0005]丙酸衍生物在摄取后，在口腔和咽喉中具有令人不悦的灼热感。本领域已提出用 于克服这种灼热感的若干方法。
[0006] 授予美国家庭用品公司（AmericanHomeProducts)的日本专利申请91997-2949 尝试通过仅提供布洛芬的一种对映体来消除令人不悦的余味。该申请公开了使布洛芬与其 外消旋混合物分离以形成仅含有S(+)-布洛芬并且基本不含R(-)-布洛芬的ロ服给药的药 物组合物。虽然该方法可以提供更适ロ形式的布洛芬，但所述对映体的分离和离析是困难 的。
[0007] 授予麦克尼尔公司（McNeil-PPC，Inc.)的美国专利5, 320, 855公开了通过用聚乙 烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠和月桂基硫酸钠粒化并用羟乙基纤维素或羟乙基纤维素和羟丙基 甲基纤维素的混合物涂覆所得的颗粒来掩盖布洛芬的味道的方法。虽然导致味道改善，但 该方法并不能完全消除与咀嚼剂型中的布洛芬相关联的"咽喉灼烧感"。
[0008] 授予麦克尼尔公司（McNeil-PPC，Inc.)的美国专利6, 627, 214和7, 078, 053公开 了用于通过大体提供相对于丙酸衍生物剂量约50至约150重量％的量的富马酸来抑制丙 酸衍生物的外消旋混合物的灼烧感的方法。虽然富马酸可有效降低灼烧感，但成比例地更 高水平的富马酸可造成一定水平的酸味，这可使得诸如快速溶解和咀嚼片剂的便利剂型ロ 感更差。另ー个方法是用水胶体和富马酸涂覆布洛芬颗粒，以便使对咽喉黏膜的刺激最小 化，如授予Gergely等人的美国专利4, 762, 702中所公开的。由于其亲水性，水胶体使得水 在摄取后被快速吸收到药物颗粒中，这不利地降低了包衣的灼烧掩蔽效果。另ー个方法是 将酸化合物诸如富马酸与涂覆有掩味膜的活性成分混合，该掩味膜包含如授予尤兰德国际 公司（EurandInternational,SpA)的美国专利5,409,711中所公开的不溶于酸性环境并 且在pH5或更高时可溶的聚合物。
[0009] 授予Shen的美国专利申请20080113021公开了能够在吞咽之前在口腔中咀嚼或 崩解的剂型，其包含多个颗粒，所述颗粒含有丙酸衍生物诸如布洛芬，以及掩味有效量的 在20°C下的溶解度大于约10g/100mL水的水溶性酸；以及含有在20°C下的溶解度小于约 5g/100mL水的酸的基质。
[0010] 授予富滋技术公司（FuiszTechnologiesLtd.)的美国专利6, 117, 452公开了包 含单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇硬脂酸棕榈酸甘油酯的组合的微球体。该參考文献公开了可 例如用掩味和/或控释包衣容易地处理这种微球体。
[0011] 授予麦克尼尔公司（McNeil-PPC，Inc.)的美国专利5,405,617公开了用于在不使 用有机溶剂和/或挥发性溶剂的情况下制备药物基质的方法，该方法包括熔融掩味量的脂 族酯或脂肪酸酯；使至少ー种药物活性物质与熔融的脂族酯或脂肪酸酯混合；以及硬化该 掺和物。
[0012] 授予尤兰德美国公司（EurandAmerica,Inc.)的欧洲专利EP818992Bl公开了掩 味水不溶性的NSAID，其包含与明胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素同时微胶囊化的単独的微胶 囊。
[0013] 授予嘉法狮控股集团（GattefosseHolding)的欧洲专利EPl301176Bl公开了用 于使用热熔剂涂覆固体颗粒的方法。
[0014] 授予利洁时医疗保健公司（ReckittBenckiserHealthcare)的欧洲专利申请 EP2198856Al公开了用于制备硬化的熔融颗粒的颗粒组合物的方法，该颗粒组合物包含 NSAID药物作为连续相。
[0015] 授予艾菲生物技术有限公司（AffinityBiotech,Inc.)的国际专利申请WO 1994005260公开了掩盖药物味道的方法，该方法包括在低于发生显著的药物降解的温度下 将颗粒形式的药物混合到脂质中，以及添加乳化剤、聚合物和含水稀释液溶液。
[0016] 不管上述专利和专利申请的公开内容如何，仍然需要用于提供具有减轻的咽喉灼 烧感的掩味丙酸衍生物组合物的方法。
[0017] 根据本发明的实施例，按如下方式制备丙酸衍生物颗粒：
[0018] 1.在混合的同时熔融丙酸衍生物和蜡；
[0019] 2.将熔融的丙酸衍生物/蜡混合物分散在热水中；
[0020] 3.将热分散体转移到另ー个包含环境/冷水的容器中；
[0021] 4.使丙酸衍生物/蜡的分散小滴由于温度的快速下降而凝结并形成细小/球形颗 粒；
[0022] 5.过滤并干燥细小/球形颗粒。
[0023] 本发明的方法可用于制造供儿科和成人ロ服剂型使用的丙酸衍生物颗粒。例如， 本发明的方法可用于制造供咀嚼、粉剂、混悬剂、糖果和/或口腔崩解剂型使用的掩味颗 粒。
[0024] 在一个实施例中，本发明的颗粒可用于液体剂型，诸如混悬剂。在其中利用本发明 的方法形成混悬剂形式的实施例中，在结合到混悬载体之前可以干燥或可以不干燥颗粒。 在混悬剂的一个实施例中，利用如下方法形成混悬剂：
[0025] 1.在混合的同时熔融丙酸衍生物和蜡；
[0026] 2.将熔融的丙酸衍生物/蜡混合物分散在热水或含有配药学上优选的混悬剂（例 如黄原胶）的热水中；
[0027] 3.将热分散体转移到另ー个包含环境/冷混悬载体的容器中；
[0028] 4.使丙酸衍生物/蜡的分散小滴由于温度的快速下降而凝结并形成细小/球形颗 粒；
[0029] 5.通过添加赋形剂、甜味剂、防腐剂和/或风味剂形成混悬剂。
[0030] 根据另ー个实施例，通过分离凝结的丙酸/蜡颗粒，干燥并通过与赋形剂和水混 合而结合到混悬剂中来制备混悬剂。
[0031] 速释剂型的丙酸衍生物/蜡的优选比例为约80:20至约95:5。速释剂型的丙酸衍 生物/蜡的更优选比例为85:15。
[0032] 本发明的方法还可用于制造供缓释剂型使用的丙酸衍生物颗粒。合适的缓释剂型 包括压缩片剂、胶囊剂、液体充填的胶囊剂、双层片剂。在一个实施例中，本发明方法的缓释 包衣颗粒可与丙酸衍生物的速释颗粒结合以形成具有速释和缓释特性的剂型。在另ー个实 施例中，本发明的颗粒可与另外的（ー种或多种）活性成分結合。
[0033] 缓释剂型的丙酸衍生物/蜡的优选比例为小于约80:大于约20至约40:60。缓释 剂型的丙酸衍生物/蜡的