大麻素受体拮抗剂/反向激动剂的利记博彩app
【专利说明】大麻素受体拮抗剂/反向激动剂 发明领域
[0001] 本发明提供了吡唑啉大麻素受体拮抗剤/反向激动剂及其药物组合物，以及使用 它们治疗疾病病状的方法，所述疾病病状包括炎性疾病，代谢疾病如肥胖症、糖尿病、和肝 脏疾病，心血管代谢疾病，以及癌症。 发明背景
[0002] 内源性大麻素系统（ECS)由两个大麻素受体亚型（CB1和CB2)、它们的内源性配体 (即，内源性大麻素花生四烯酸乙醇胺（anandamide)和2-花生四烯酰甘油）、以及用于配 体生物合成和降解的酶（例如，单酰甘油脂肪酶、脂肪酸酰胺水解酶）组成。ECS在多种生 理功能的调节中起着重要作用，包括控制食物摄入和能量代谢、情緒性行为、疼痛、细胞分 裂、以及炎症。CBl受体广泛表达于许多外周器官和组织中，包括甲状腺、肾上腺、生殖器官、 骨、脂肪组织、肝、肌肉、胰腺、肾、以及胃肠道。CBl受体也已经在大脑包括皮质、海马体、扁 桃体、脑垂体以及下丘脑中鉴定出。CB2受体主要集中于免疫细胞和血液细胞中，但最近已 在大脑中鉴定出[有关综述參见内分泌综述（EndocrineReviews)，2006,27, 73;国际肥胖 期刊（IntJObesity)，2006,30，S30 ;临床内分泌与代谢杂志（JClinEndocrinMetab)， 2006,91，3171 ;国际肥胖期刊，2009,33,947]。
[0003] 包括炎性和代谢疾病的许多疾病状态以及某些癌症都与ECS系统的活动过度 相关。这通过外周组织中増加的ECS张カ来表征，这些外周组织包括脂肪、肝、肌肉、以 及胰腺。升高的ECS张カ反映为CBl受体的増加的组织表达，以及主要内源性大麻素花 生四烯酸乙醇胺和/或2-花生四烯酰甘油的升高的组织水平。已证明预防和/或逆转 ECS系统的活动过度是治疗炎性和代谢疾病以及某些癌症的ー种有用的方法[分子药理 学（MolPharmacol)2003,63,908;临床研究杂志（JClinInvest)2008;118:3160;糖 尿病（Diabetes) 2010,59,926 ;癌症研究（CancerRes) 2011，71，7471 ;细胞代谢（Cell Metab) 2010 ; 11:273 ;生物化学杂志（JBiolChem) 2008 ;283:33021 ;国际肥胖期刊 2007， 31，692]。
[0004] 植物来源的大麻素激动剂A9-四氢大麻酚（A9-THC)，即大麻的主要的影响精神 的组分，与CBl和CB2受体两者都结合。广泛报道了A9-THC在人类和动物中増加食欲和 食物摄入（饮食过量）。这种饮食过量效应在很大程度上通过以下方式来阻断：用CBl拮 抗剂和反向激动剂（例如，利莫那班、泰伦那班、奥替那班、伊必那班）（即，有效阻断CBl受 体的药物）进行的预治疗，这強烈支持CBl受体活化介导A9-THC的饮食过量效应的观点 [内分泌综述2006,27, 73]。
[0005] 在人类中，利莫那班和泰伦那班在肥胖患者身上产生了一种有临床意义的体重 减轻。肥胖患者还体验着与肥胖症有关的在糖尿病以及心血管代谢的风险因素的改善， 包括高密度脂蛋白胆固醇（HDL)水平的増加，以及在甘油三酯、葡萄糖、以及血红蛋白 Alc(HbAlc，累积暴露于葡萄糖的ー个标记）水平上的降低。利莫那班还在腹部脂肪沉积上 产生減少，腹部脂肪沉积对糖尿病和心脏病是ー个已知的风险因素[科学（Science2006， 311，323)]。一并考虑，在肥胖和心血管代谢风险因素上的这些改进在代谢性综合征的 流行率上产生了 ー个总体减少[柳叶刀（Lancet) 2005,365,1389以及新英格兰医学杂志 (NEJM)2005,353,2121]。
[0006] 当与安慰剂相比较时，在有2型糖尿病而目前未用其他的抗糖尿病药物治疗的 患者身上，利莫那班显示出显著地改善血糖控制以及体重，连同其他的风险因素如HDL和 甘油三酯。在治疗六个月后，与安慰剂组的0.3 %的减少相比较，HbAlc水平从7. 9的基 线值被显著地降低了 0.8% [糖尿病护理（DaibetesCare) 2008,31，2169 ;柳叶刀2006， 368(9548)，1660-7]。利莫那班还改善接受胰岛素的2型糖尿病患者身上的血糖控制和 心血管代谢风险因素[糖尿病护理2010,33,605]。这些结果与证明糖尿病和血脂异常 小鼠、大鼠以及狗身上改善的血糖和脂类控制的临床前研究一致（药理学、生物化学和行 为（PharmacologyBiochemistry&Behavior)，2006,84,353;美国生通学杂志（American JournalofPhysiology)，2003,284，R345;美国糖尿病学会学术年会（AmericanDiabetes AssociationAnnualMeeting)，2007;摘要编号 0372-〇R)。
[0007] 利莫那班对糖尿病和心血管代谢风险因素（如高血压、胰岛素抗性、以及升高的 甘油三酯）的有益作用不能単独地通过与饮食相关的体重减轻来解释。例如，在接受20mg 的利莫那班的患者身上，在甘油三酯、空腹胰岛素、以及胰岛素抗性的仅仅约50%的有益作 用可以通过继发于減少的食物摄入的体重减轻来解释。这些结果表明除了在继发于食欲减 退介导的体重减轻的代谢上的间接作用之外的，CBl拮抗剂在葡萄糖和脂类代谢上的直接 的药理学作用[科学（Science) 2006,311，323以及美国医学会杂志（JAMA) 2006,311，323]。 一并考虑，这些结果表明CBl拮抗剂可能在糖尿病、血脂异常（例如，高甘油三酯和LDL、低 HDL)、心血管疾病（例如，动脉硬化、高血压）、以及肝脏疾病（例如，脂肪肝疾病、非酒精性 脂肪性肝炎、肝硬化、肝癌），甚至在临床不超重或不肥胖的患者的治疗中有效。
[0008]CBl受体在腺泡状横纹肌肉瘤（ARMS)(-种来自骨骼肌的小儿软组织肿瘤）中被 过度表达，并且CBl的上调是ARMS的诊断性标记[癌症研究2004,64, 5539]。CBl过度表 达对于肿瘤细胞增殖和转移而言是必要的，并且CBl反向激动剂AM251在体内消除了细胞 侵入和肺转移两者[癌症研究2011，71，7471]。还证明CBl反向激动剂利莫那班抑制人乳 腺和前列腺癌症增殖[分子药理学2006, 70,1298 ;癌症研究2005,65,1635]，并且抑制人 结肠癌细胞生长并减少小鼠结肠中癌前病变的形成[国际癌症期刊（IntJCancer) 2009， 125,996]。
[0009]CBl受体是哺乳动物大脑中的最丰富并且广泛分布的G蛋白偶联受体之一。现在 知道CBl拮抗剂的食欲抑制剂特性可以通过CBl受体在与饥饿和饱腹感有关的大脑区域 (例如，下丘脑、中脑边缘区域）中的直接作用介导，或者通过CBl受体在外周组织（例如， 脂肪组织、肾）中的直接作用介导[临床研究杂志2010,120:2953 ;肥胖症2011，19:1325]。 然而，CBl受体更广泛地分布于大脑中（例如，新皮质、海马体、丘脑、小脑、以及脑垂体），并 且当与下丘脑和中脑边缘区域中的靶向CBl受体相互作用以抑制食欲吋，CBl拮抗剂具有 同等接近非靶向CBl受体的机会，这些非靶向CBl受体对食欲控制几乎没有任何作用。结 合到非靶向受体常常可以导致CNS药物的不想要的副作用[内分泌综述2006,27:73]。CBl 阻断剂利莫那班以及泰伦那班产生精神病学的和神经学的副作用。这些包括情感低落、焦 虑、易激惹、失眠、眩晕、头痛、癫痫、以及自杀。
[0010] 这些副作用与剂量有夫，并且在利莫那班和泰伦那班的最有效的减肥剂量时出现 显著（美国医学会杂志2006,311，323 ;细胞代谢2008,7,68)。在相同剂量范围的治疗效果 (食欲抑制）和副作用的出现强烈表明两种作用都是通过CBl受体在"靶向"和"非靶向" 大脑区域的并发阻断介导的。大脑渗透CBl阻断剂不选择性地靶向功效大脑区域中的CBl 受