干粉药物输送系统和方法
【专利说明】
[0001] 本申请按照35U.S.C. § 119(e)要求2012年7月12日提交的美国临时专利申请 No. 61/671，041的优先权，该申请的全部内容通过引用结合于此。
技术领域
[0002] 本公开涉及用于为治疗局部和/或全身疾病或失调向肺呼吸道和肺循环输送一 种或多种药物的干粉吸入系统，该干粉吸入系统包括干粉吸入器、盒和药物组合物。
【背景技术】
[0003] 将活性成分引入到循环系统的用于疾病治疗的药物输送系统有很多，并且包括口 月艮，透皮吸收，吸入，皮下和静脉注射。通过吸入来输送的药物通常利用在空气中相对于大 气压的正压在推进剂（propellants)的作用下输送。这样的药物输送系统将药物作为浮粒 (aerosols)、气雾（nebulized)或蒸汽（vaporized)输送。近年来，已经利用干粉吸入器实 现了向肺组织的药物输送。干粉吸入器可以是呼吸驱动或呼吸供能的，并且通过将载体中 的药物颗粒转化为细小的干粉来输送药物，其中该细小的干粉被夹带到气流中并且被病人 吸入。利用干粉吸入器输送的药物不再仅用于治疗肺疾病，而且还能被吸收到体循环中，使 它们可用于治疗很多疾病，包括但不限于糖尿病和肥胖症。
[0004] 用于向肺输送药物的干粉吸入器包括粉末制剂的加药系统，该粉末制剂通常散装 供应或者量化为存储在单位剂量室（例如硬胶囊或泡罩包装）中的个人剂量。散装容器 装配有由患者操作的测量系统，以在吸入之前从粉末中分离出来单次剂量。加药的重复性 要求药物制剂是均匀的并且要求剂量可以连贯并且可重复地输送给患者。因此，加药系统 在当患者用药时的吸气动作期间，理想地操作以有效地完全排出全部药物。然而，只要能够 实现可重复给药，则通常不需要完全排出。对于散装容器，粉末制剂的流动性和长期的物理 和机械稳定性这方面，对于散装容器来说比对于单个单位剂量容器更为关键。对于诸如泡 罩之类的单位剂量室来说更容易实现良好的防潮保护。然而，用于制造泡罩的材料允许空 气进入药物室并且其后药物随着长期储存而失效。此外，由于泡罩的穿刺膜（puncturing film)或剥离膜所产生的空气管道结构的变化，通过吸入、利用泡罩以输送药物的干粉吸入 器遭受向肺部给药的不连贯。
[0005] 本领域中的干粉吸入器通过在药盒或小盒内对粉末制剂进行解聚、可以在吸气动 作期间产生药物颗粒或适合的吸入羽流（inhalation plume)。在吸入期间从吸入器的嘴部 (mouthpiece)排出的细小干粉的量，很大程度上取决于例如粉末制剂中的颗粒间附着力和 吸入器将那些颗粒分离开以使它们适合吸入的效率。一个重要的吸入器特性在于吸入器能 够有效并重复排出其所有的粉末含量以输送精确的剂量。另外，吸入器应该设计有内部管 道，该管道避免保留粉末并且因此引发输送的活性剂（例如，可以为无定形（amorphous)和 /或内聚粉末、和/或结晶粉末）的高昂损失。因此，吸入器结构设计必须提供在使用期间 有效地从储存器输送粉末的空气管道。经由肺循环输送药物的好处很多，并且可以包括快 速进入动脉循环，避免肝脏代谢药物降解，易于使用，即没有通过其他分配路径进行分配的 不舒适。
[0006] 由于缺乏实用性和/或制造成本，用于肺部给药的已开发的干粉吸入器迄今为止 已取得了有限的功效。现有技术的吸入器存在的一些长期问题包括缺乏耐用性、剂量不连 贯、设备不便、解聚性差，根据从推进剂使用分离的输送的问题，由于粉末残留在吸入器内 造成的粉末排出减少或粉末损失，和/或缺乏患者的依从性。在一些情况下，从吸入器有效 地输送粉末还依赖于粉末的类型，即，结晶与无定形粉末。某些类型的无定形粉末往往在翻 腾时结块并粘着（smear)，这导致降低吸入器排空或解聚的效率并且最终减少将药物输送 给用户。因此，已经将吸入器设计和制造为具有连贯性的粉末输送性能，吸入器容易使用无 不适，并且具有允许更好的患者依从性的离散吸入器结构。
【发明内容】
[0007] 本文所描述的一般地是用于肺部给药的干粉吸入系统，其中所述系统包括干粉吸 入器和包括用于干粉吸入器的药盒的容器，以将干粉制剂迅速有效地输送到肺呼吸道。吸 入系统的干粉制剂包括用于治疗一种或多种疾病的活性剂。这些疾病包括但不限于局部或 全身疾病或功能紊乱，包括但不限于糖尿病、肥胖症、疼痛、诸如偏头痛等头痛、中枢或周围 神经系统和免疫系统疾病等，以及用于疫苗配方的输送。干粉吸入器可以是呼吸供能的、紧 凑的、可重复使用或一次性的系统，其可以具有各种形状和尺寸，并且包括用于有效和迅速 的输送干粉药物的空气流管道通路。
[0008] 在一个实施例中，吸入器可以是有药盒或无药盒情况下使用的单位剂量的、可重 复使用或一次性的吸入器。在无药盒的情况下使用，我们指的是这样的系统，其中设置了类 似于药盒的结构并且该结构集成到吸入器，并且该吸入器是单次使用和一次性的。或者，在 某些实施例中，系统包括单独地设置并且安装到例如由用户使用的吸入器中的药盒。在该 实施例中，吸入器是可重复使用的吸入器，并且每次使用时在吸入器中安装新药盒。在另一 实施例中，吸入器是一次性或可重复使用的多次剂量吸入器，其可以使用单次单位剂量药 盒，其安装在吸入器中，或者安装在内置于吸入器或结构上作为吸入器的一部分配置的类 药盒结构中。
[0009] 在又一实施例中，干粉吸入系统包括有药盒或无药盒的干粉吸入设备或吸入器， 以及包括用于肺部给药的活性成分或活性剂的药物制剂。在某些实施例中，粉末输送是到 达包括肺泡区域的深肺的，并且在这些实施例的某些实施例中，一种或多种活性剂被输送 到肺并且被吸收到肺循环中用于全身输送。系统还可包括有或无单位剂量药盒的干粉吸入 器以及药物输送制剂，该药物输送制剂包括例如药学上可接受的载体或物质，例如，二酮哌 嗪以及诸如小分子、包括胰岛素、泌酸调节肽、催产素、肽YY、甲状旁腺激素、胰高血糖素样 肽1的肽、多肽和蛋白质等的活性成分。在替代的实施例中，药学上可接受的载体和/或 赋形剂包括聚乙二醇、聚乙烯批咯烷酮、包括乳糖、海藻糖、甘露糖、甘露糖醇、山梨糖醇的 糖类、寡糖、多糖、及其类似物；包括亮氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、亮氨酸（trileucine)、精氨 酸、半胱氨酸、胱氨酸、组氨酸和蛋氨酸的氨基酸；和/或其衍生物。
[0010] 在一个示例性实施例中，提供干粉吸入器，其包括a)包括嘴部的第一元件；b)包 括容器的第二元件；以及c)至少两个刚性空气管道；其中，在使用时，至少两个刚性空气管 道构造为具有导流部（deflector)或杆（stem)，以从空气入口引导粉末运动到大致呈U形 构造的容器中，并通过容器空腔并且通过配给或气体出口，以在输送给用户之前到达吸入 器的嘴部中的第二气流管道。在该实施例和其他的实施例中，干粉吸入器包括，使用时通过 经由粉末容器的空气管道并且通过嘴部中的空气管道的预定气流平衡分布。吸入系统还包 括如下文所述的高阻力气流路径。
[0011] 在一个实施例中，干粉吸入器包括壳体、可移动组件和嘴部，其中可移动组件可操 作地配置成将容器从粉末保持位置移动到粉末给药位置。在该实施例和其他实施例中，可 移动组件可以是通过各种机构可移动的滑板、滑动托盘或溜板。
[0012] 在另一实施例中，干粉吸入器包括结构上配置成具有打开位置和关闭位置的壳体 和嘴部，以及可操作地配置成接收、保持药盒和根据吸入器从打开位置到关闭位置的移动 把药盒从保持位置重新配置到配药、给药或药物输送位置的结构。在本实施例的版本中，当 吸入器打开以卸载已使用的药盒时，该机构还可以在使用后将安装在吸入器中的药盒从给 药位置重新配置到更换位置，从而提示用户药盒已经用尽。在一个实施例中，该机构可在使 用后将药盒重新配置到可处理或丢弃位置。在这样的实施例中，壳体在结构上可以被配置 成通过包括铰链等的各种机构可移动地连接到嘴部。被配置成接收安装在吸入器中的药盒 并将其从保持位置重新配置到给药位置的机构，可被设计为基于吸入器组件的运动（例如 从打开配置关闭设备）手动或自动地操作。在一个实施例中，用于重新配置药盒的机构包 括连接到嘴部并可移动地连接到壳体的滑动托盘或滑板。在另一个实施例中，该机构被安 装到或适用于吸入器并且包括集成地安装在例如吸入器设备的铰链内的齿轮机构。在又一 实施例中，被可操作地配置成接收药盒并将药盒从保持位置重新配置到给药配置的机构， 包括凸轮，该凸轮能够基于例如壳体或嘴部的旋转重新配置药盒。
[0013] 在替换实施例中，干粉吸入器可以制作为单次使用、单位剂量的一次性吸入器，其 可设置有配置成保持粉末药物的容器，并且该容器可由用户从保持配置移动到给药配置， 其中吸入器可具有第一和第二配置，其中第一配置是保持配置并且第二配置是定量给药的 给药配置。在该实施例中，吸入器可设置成具有或无用于重新配置粉末容器的机构。根据 后面的实施例的粉末，容器可以直接由用户重新配置。在该实施例的某些方面，吸入器和容 器可被制造为两件式吸入系统，其中粉末药物在将设置组装为保持位置之前，被提供到容 器中。在该实施例中，容器被连接到或插入到吸入器体，并且容器可例如通过相对于包括嘴 部的吸入器的顶部滑动、从保持配置移动到给药配置。
[0014] 在又一实施例中，描述了吸入器包括配置成接收容器的容器安装区域，以及具有 至少两个进气孔和至少一个出气孔的嘴部。在一个实施例中，所述至少两个进气孔的一个 进气孔与容器区域流体地连通，并且所述至少两个进气孔中的另一个经由被配置成绕过容 器区域的流动通路与所述至少一个出气孔流体地连通。
[0015] 在一个实施例中，吸入器具有诸如接触用户的唇部或嘴的近端和远端等的相对两 端，并且包括嘴部和药物容器；其中所述嘴部包括上表面和底部或下表面。嘴部下表面具有 第一区域和第二区域，第一区域被配置成相对平坦以将容器维持在密封或保持配置，并且 第二区域邻近第一区域并相对于第一区域凸起。在该实施例中，容器可从保持配置移动到 给药配置并且反之亦然，并且在给药配置中，嘴部下表面的第二凸起区域和容器形成或限 定了空气进入通路，该空气进入通路允许环境空气进入容器的内部体积或将容器的内部体 积暴露给环境空气。在一个实施例中，嘴部可具有多个开口，例如进气口、出气口以及用于 在配药或给药位置与药物容器连通的至少一个开口，并且嘴部可被配置成具有一体连接的 板，该板从吸入器的底表面侧边延伸并且具有向吸入器嘴部突出的凸缘，该凸缘用作嘴部 上的容器的轨道和支撑，以使得容器能够沿着轨道从保持位置移动到配药或给药位置并且 如果需要则退回到保持位置。在一个实施例中，药物容器配置有从其上边缘延伸以适用于 嘴部板上的凸缘的翼状突起或小翼。在一个实施例中，药物容器可以滑板、滑动托盘或溜板 的方式、由用户从保持位置移动到给药位置并且在给药后退回到保持位置。
[0016] 在另一个实施例中，单次使用、单位剂量、一次性的吸入器可被构造为具有滑板， 滑板结合并可操作地配置到嘴部。在该实施例中，在滑板上的桥部可以紧靠或依靠在药物 容器的区域上、以沿着嘴部板轨道将容器从保持位置移动到配药或给药位置。在该实施例 中，滑板可手动地操作以移动在嘴部轨道上的容器。
[0017] 在具体的实施例中，单次使用、单位剂量、一次性使用的吸入器结构上构造为具有 粉末保持配置和粉末给药配置，吸入器包括两个元件并且具有顶表面、底表面、近端和远 端；第一元件和第二元件；第一元件具有至少三个开口并且在近端包括嘴部；主体，下表面 构造为适于第二元件并且具有构造为向下延伸到第二元件的突出结构；第一元件还构造为 包括具有用于在吸入期间将气流输送到受试者口中的空气入口和空气出口的第一气流路 径；并且第三开口构造为形成第二元件在粉末给药配置中的空气管道和第二气流路径；第 二元件构造为适于第一元件的下表面并且可以相对于第一元件移动，以形成吸入保持配置 或给药配置；第二元件包括容器或储存器，具有构造为接收并且保留粉末的开口，并且在给 药配置中与第一元件形成空气入口和空气管道或第二气流路径；其中，在粉末配给配置中， 要被配给或排出的粉末在吸入期间暴露到周围空气中。在该实施例和其它实施例中，在给 药配置中的干粉吸入器包括向下延伸到容器空腔或室的、用作为粉末导向的杆状或突出结 构。在本实施例中，进入容器或粉末储存器的气流最初沿与容器的形状密切相关的路径行 进，其在结构上构造为基本为字母U的形状，具有从空气入口延伸的一部分空气管道，并且 在其侧面呈打开的字母S的形式，并且粉末从该第二气流升起并且转移或传送到第一气流 中并进入受试者的口中和气道中。
[0018] 在一个实施例中，干粉吸入器包括一个或多个空气入口和一个或多个空气出口。 当吸入器关闭时，至少一个空气入口可以允许气流进入吸入器，并且至少一个空气入口允 许气流进入药盒室或药盒的内部或适用于吸入的容器。在一个实施例中，吸入器具有开口， 该开口在结构上被配置成当药盒容器处于给药位置时、与药盒放置区域并且与药盒进气口 连通。进入药盒内部的气流可通过排出口或给药口（一个或多个）从药盒排出；或者进入 吸入器的容器的气流可通过给药口的至少一个排出。在该实施例中，药盒进气口（ 一个或 多个）在结构上被配置成使得，进入药盒内部的空气流的全部或一部分被引导至排出口或 给药口（一个或多个）。
[0019] 药物容器或粉末储存器在结构上被配置成具有能够引导空气流的两个相对的、相 对曲线形状的侧面。在一个实施例中，在吸入期间进入空气入口的气流进入容器或粉末储 存器并且可以绕与给药口的轴线相对垂直地轴、在容器的内部循环，并且从而气流可以在 离开通过配药口或出口之前升起、翻腾并有效地流化装在药盒或储存器中的粉末药物。在 另一个实施例中，在吸入期间进入空气入口的气流可以使粉末从粉末储存器的容器中升起 并且将气流中夹带的粉末颗粒转移或传送到吸入器的第二气流中。在该实施例和其他实施 例中，在空气管道中的流化粉末通过在流动通路中的方向或速度（即颗粒的加速度或减速 度的变化）、可进一步被解聚成更细小的粉末颗粒。在某些实施例中，加速度或减速度的变 化可通过改变例如给药口（一个或多个）、嘴部管道和/或其界面的角度和几何形状来实 现，在这里所述的吸入器中，随着颗粒穿过吸入器的颗粒的流化和加速机制是实现干粉制 剂的解决和输送的方法。
[0020] 在特定实施例中，用于解聚和分散粉末制剂的方法包括一个或多个步骤，诸如通 过进入容器的气流启动并加强的主要容器区域的翻腾；在通过离开容器的给药口的气流中 的粉末的较快加速；在粉末排出给药口时通过方向或速度的改变引起的粉末进一步加速； 在流动梯度内导致的粉末颗粒的剪切，其中颗粒的上部的流动比颗粒下部的流动块；由于 在嘴部空气管道内的横截面积的增大而导致的流动的减速；由于颗粒从较高压力区移动到 较低压力区而导致的困在颗粒内的空气的膨胀，在流动通路中的任意点处的颗粒与流动管 道之间的碰撞。
[0021] 在另一个实施例中，干粉吸入器包括嘴部；滑板、滑动托盘或溜板；配置成实现滑 板或滑动托盘的运动的壳体，铰链和齿轮机构；其中嘴部和壳体通过铰链可移动地连接。
[0022] 与干粉吸入器一起使用的药盒可被制造成装有用于吸入的任意干粉药物。在一个 实施例中，药盒在结构上被配置成适用于特定的干粉吸入器，并且可以根据一起使用的吸 入器的形状和尺寸（例如，如果吸入器具有允许平移运动或旋转运动的机构）、以任意尺寸 和形状来制造。在一个实施例中，药盒可配置有紧固机构，例如，在药盒顶部具有与吸入器 中的相配合的斜边对应的斜边，以使得使用时药盒被紧固。在一个实施例中，药盒包括容器 和盖或盖子，其中容器可适用于盖部的表面，并且容器可相对于盖部移动，或者盖部在容器 上可移动并且可根据它的位置得到各种配置，例如保持配置、给药配置或使用后配置。
[0023] 示例性实施例可包括保持药物的封装，该封装配置成具有至少一个进气孔以允许 气流进入封装；至少一个给药孔以允许气流从封装排出；所述进气孔配置成响应于压力梯 度、引导在给药孔处或在封装内靠近给药孔的颗粒处的气流的至少一部分。给药孔（一个 或多个）和进气孔各个单独地具有诸如长方形、矩形、圆形、三角形、方形和椭圆形的形状， 并且可以相互靠近。在一个实施例中并且在吸入期间，在吸入位置中，适用于吸入器的药盒 允许空气流进入封装并与粉末混合以流化药物。流化的药物能够在封装内运动使得药物逐 渐通过给药孔排出封装，其中正排出给药孔的流化药物被并非源于封装内部的第二气流剪 切并冲淡。在一个实施例中，在内部体积中的空气流以环形方式旋转以升起在容器或封装 中的粉末药物，并且使被夹带的粉末颗粒或粉末团在容器的内部体积中再循环、以在颗粒 排出容器或一个或多个吸入器进气口或空气入口或给药孔之前促进气流翻腾，并且其中再 循环的气流能够引起翻腾，或者在内部体积中的空气的非漩涡流用来解聚药物。在一个实 施例中，旋转的轴线几乎与重力方向垂直。在另一实施例中，旋转的轴线几乎与重力方向平 行。并非源于封装内部的第二气流进一步用来解聚药物。在该实施例中，通过用户的吸气 产生压差。用于干粉吸入器的药盒包括：配置成保持药物的封装；允许气流进入封装的至 少一个进气口；以及允许气流排出封装的至少一个给药口；所述