左旋奥硝唑每日一次剂型的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体涉及左旋奥硝唑的每日一次给药制剂及其应用。
【背景技术】
[0002] 左旋奥硝唑（1-(3-氯-2-S-(_)羟丙基）-2_甲基-5-硝基咪唑，又名左奥硝唑， Levornidazole)为奥硝唑（0rnidazole，CAS16773-42-5)的左旋体。奥硝唑为硝基咪唑类 衍生物，是一种强力抗厌氧菌、抗原虫以及抗真菌感染的药物，也是继甲硝唑后新研制成的 疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。清除奥硝唑 的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成与 细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。研究表明，左旋奥硝唑的中枢毒性明显低于奥 硝唑和右奥硝唑，同时左旋奥硝唑具有良好的抗厌氧菌作用，其抗厌氧菌活性与奥硝唑基 本相似，对脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、消化球菌和消化链球菌、梭杆菌、牙龈类杆菌等厌氧菌 均有较好的抗菌活性。
[0003] 左旋奥硝唑和奥硝唑制剂目前在市场上均有销售，左旋奥硝唑品种例如优诺安， 奥硝唑品种例如优伦、圣诺、圣诺安、妥苏、内德滋等。目前上市的左旋奥硝唑和奥硝唑制剂 为0. 5g、0. 25g或0,1g含量的剂型，设计成每次给药0. 5g剂量，每日给药两次的给药方案。 对于目前市售的左旋奥硝唑制剂如优诺安每日给药两次，每次〇. 5g的治疗方案能很好地 为患者耐受，不过如果能够每日给药一次，且日剂量能有所减少，同时治疗效果不变，则在 患者的依从性得到大大提高的同时又能够降低治疗费用。另外，尽管左旋奥硝唑同奥硝唑 相比，能够明显降低中枢系统毒性，不过，其有可能引起与奥硝唑类似的其他副作用。例如， 据报道奥硝唑具有对肝脏的毒性，降低白细胞等不良反应，其发病率与剂量有关。
[0004] 因此，希望开发左旋奥硝唑的每日一次剂型，从而在保持治疗效果不变的同时，能 够减少日剂量，降低副作用，提高患者的依从性。
【发明内容】
[0005] 本发明的一个目的是提供包含治疗有效量的左旋奥硝唑或其可药用盐，和至少一 种药学上可接受的载体的药物组合物，所述组合物每日一次给药于个体，获得好的治疗效 果。
[0006] 本发明的另一个目的是提供本发明的药物组合物在制备用于预防和/或治疗细 菌、寄生虫、真菌感染的药物中的应用。
[0007] 上述发明目的，通过以下技术方案得以实现。
[0008] 本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的左旋奥硝唑或其可药用盐，和 至少一种药学上可接受的载体，其中所述组合物中左旋奥硝唑的量为当将所述组合物每日 给药一次时显示出的生物利用度和/或药效与日剂量为其三分之四（4/3)倍的左旋奥硝唑 对照制剂按照每日给药二次的生物利用度和/或药效相当。
[0009] 本发明还提供一种预防和/或治疗个体中细菌、寄生虫、真菌感染的方法，该方法 包括给予所述个体每日一次本发明的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的左旋奥硝 唑或其可药用盐，和至少一种药学上可接受的载体，其中所述组合物中左旋奥硝唑的量为 当将所述组合物每日给药一次时显示出的生物利用度和/或药效与日剂量为其三分之四 (4/3)倍的左旋奥硝唑对照制剂按照每日给药二次的生物利用度和/或药效相当。
[0010] 在本文中，左旋奥硝唑的"治疗有效量"是指当其作为治疗方案的一部分时，在治 疗细菌、寄生虫、真菌感染中，每日一次给药提供治疗有效的每日剂量，在人中的合适剂量 为以左旋奥硝唑的量计，在大于〇. 5g至约2g的范围内，优选约0. 6g至约I. 5g范围内，例 如 0· 75g 或 I. 0g。
[0011] 在本文中，所述的"生物利用度相当"是指本发明的药物组合物物每日一次给药的 生物利用度与日剂量为其三分之四倍的对照制剂每日二次给药的生物利用度相比，P值没 有统计学意义，P>〇. 05。在本文中，所述的"药效相当"是指当将所述药物组合物每日给药 一次与日剂量为其三分之四倍的左旋奥硝唑对照制剂按照每日给药二次对脆弱拟杆菌达 到 AUCQ_24h/MIC=70 靶值的 CFR 均彡 99. 9%。
[0012] 根据本发明，所述组合物的形式可以为离散的剂量单位。在一个实施方案中，在本 发明的药物组合物中的左旋奥硝唑的量，按照一次给药一个至几个剂量单位的方式存在， 足以提供日剂量。优选地，全部日剂量以单个剂量单位包含在所述组合物中。在一个实施 方案中，以左旋奥硝唑的量计，所述组合物包含于单个剂量单位中的约0. 5g至约2. Og的左 旋奥硝唑或其可药用盐。优选地，所述组合物包含于单个剂量单位中的约〇. 6g至约I. 5g 的左旋奥硝唑或其可药用盐。更优选地，所述组合物包含于单个剂量单位中的约〇. 75g至 约I. Og的左旋奥硝唑或其可药用盐。在一个具体的实施方案中，所述组合物包含于单个剂 量单位中的0. 75g的左旋奥硝唑或其可药用盐。在另一个具体的实施方案中，所述药物组 合物包含于二个至几个离散的剂量单位中的〇. 75g的左旋奥硝唑或其可药用盐，例如所述 组合物由3个含有0. 25g左旋奥硝唑或其可药用盐的剂量单位组成，或由1个含有0. 25g 左旋奥硝唑或其可药用盐的剂量单位和1个含有0. 5g左旋奥硝唑或其可药用盐的剂量单 位组成。在另一个具体的实施方案中，所述组合物包含于单个剂量单位中的I. Og的左旋奥 硝唑或其可药用盐。在另一个具体的实施方案中，所述药物组合物包含于二个至几个离散 的剂量单位中的I. Og的左旋奥硝唑或其可药用盐，例如所述药物组合物由4个含有0. 25g 左旋奥硝唑或其可药用盐的剂量单位组成，或由2个含有0. 25g左旋奥硝唑或其可药用盐 的剂量单位和1个含有〇. 5g左旋奥硝唑或其可药用盐的剂量单位组成，或由2个含有0. 5g 左旋奥硝唑或其可药用盐的剂量单位组成。
[0013] 对于所述组合物中左旋奥硝唑的量的选择取决于其每日一次给药只要达到本文 中所定义的与日剂量为其三分之四（4/3)倍的左旋奥硝唑对照制剂按照每日给药二次的生 物利用度和/或药效相当即可。
[0014] 根据本发明，将本发明的药物组合物配制为药物制剂，所述制剂包括口服制剂或 肠胃外给药制剂。在一些实施方案中，所述口服制剂包括片剂、锭剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、 乳剂、溶液、脂微球制剂。例如，所述片剂包括口服普通片剂、分散片、薄膜衣片、肠溶片等， 所述胶囊剂包括软胶囊和硬胶囊。本发明的药物组合物还可以制成口颊片或口腔粘贴片 齐IJ，用于治疗口腔感染。所述肠胃外给药制剂包括注射液例如大容量输液制剂和小容量输 液制剂、粉针剂、皮肤外用凝胶、阴道给药制剂如阴道泡腾片剂、阴道栓剂或阴道凝胶剂。本 发明的药物组合物还可以制备成缓释剂或延时释放剂等。
[0015] 用于口服制剂的适宜载体可以包括崩解剂、粘合剂、润滑剂、填充剂等，可以为其 中的一种或多种的混合物。其中填充剂优选为预胶化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、葡萄糖、 甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙、碳酸钙、轻质氧化镁中的一种或几种混合；润滑剂优选为硬脂 酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁 中一种或几种混合；崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉钠、 羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠中一种或几种混合；粘合 剂优选为羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精、蔗糖、糖浆、10-20%的明胶溶液、10%_25%的 阿拉伯胶溶液、纤维素及其衍生物的一种或几种混合。根据本发明的口服制剂的给药剂量 优选为11至30mg/kg/日，更优选为12至20mg/kg/日。
[0016] 用于静脉给药制剂的适宜载体可以包括渗透压调节剂、有机溶媒等。优选的渗透 压调节剂为氯化钠、葡萄糖、葡萄糖酸钾、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸亚铁、葡萄糖 酸镁、羧乙基淀粉、低分子右旋糖酐、甘油、碳酸氢钠、磷酸氢钾、硫酸镁、氯化钙、氯化钾、乳 酸钠、木糖醇、山梨酸、麦芽糖、果糖的一种或几种的任意配比组合，更优选为氯化钠、葡萄 糖的一种或几种的任意配比组合。优选的有机溶媒为丙二醇、乙醇或聚乙二醇，更优选为丙 二醇。根据本发明的静脉注射制剂的给药剂量，以人为例，优选为11至30mg/kg/日，更优 选为12至20mg/kg/日，最优选为12至17mg/kg/日。在优选的实施方案中，本发明的静脉 注射制剂为氯化钠注射液、葡萄糖注射液、氯化钠-葡萄糖注射液、丙二醇注射液或甘露醇 注射液。
[0017] 本发明还提供所述药物组合物在制备用于预防和/或治疗细菌、寄生虫、真菌感 染的药物中的应用，其中所述组合物包含治疗有效量的左旋奥硝唑或其可药用盐，和至少 一种药学上可接受的载体，其中所述组合物中左旋奥硝唑的量为当将所述组合物每日给药 一次时显示出的生物利用度和/或药效与日剂量为其三分之四（4/3)倍的左旋奥硝唑对照 制剂按照每日给药二次的生物利用度和/或药效相当。
[0018] 本发明还提供左旋奥硝唑或其可药用盐在制备用于预防和/或治疗细菌、寄生 虫、真菌感染的药物中的应用，其中所述药物以大于〇. 6g至小于2. Og,优选大于0. 6g至小 于I. 5g，更优选0. 75g至I. 0g，每日一次给药于个体，优选为人。根据本发明的左旋奥硝唑 的应用，其中所述药物为口服或肠胃外给药剂型。在一个实施方案中，所述药物为通过粘膜 吸收或经皮吸收的肠胃外给药剂型。优选地，所述药物为静脉内给药剂型。在一个优选的 实施方案中，根据本发明的左旋奥硝唑的应用，其中所述药物的剂量为〇. 75g。
[0019] 本发明还提供一种药盒产品，其包括含有左旋奥硝唑或其可药用盐的药物和给药 说明书，其中以左旋奥硝唑的量计，所述药物的剂量为大于0. 6