用于治疗骨关节炎的ddr2抑制剂的利记博彩app
【专利说明】用于治疗骨关节炎的DDR2抑制剂
[0001] 本发明涉及式I化合物特别是包含至少一种式I化合物的药物，其中式I化合物 用于治疗和/或预防在其触发中涉及DDR2的生理和/或病理生理状态、特别是用于治疗和 /或预防骨关节炎、肝硬化、创伤性软骨损伤、疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏。
[0002] 发明背景
[0003] 骨关节炎（OA)在发达国家是最致残疾的疾病之一。估计在全世界OA的发病率 (prevalence)在男子中为十分之一而在年龄60岁以上的女性中为五分之一。因而，该疾病 是相当大的卫生保健消费的原因且因此代表明显的社会经济负担。迄今为止，不能获得改 善疾病的治疗。因此当前的治疗完全是对症性的，直到可指示全关节置换术的点。
[0004] 尽管这对于医疗卫生系统非常重要，但迄今为止OA的原因仍然不清楚且此外有 效的预防措施仍然是遥远的目标。关节间隙减小（由关节软骨破坏引起的）伴随软骨下骨 的变化和骨刺生成是该疾病的放射学特征。然而，对于患者而言，主要是疼痛（负荷依赖性 和夜间静息痛）伴随随后的功能受限。这还促使患者由于相应的继发性疾病与社会隔离。
[0005] 根据非官方的定义，术语骨关节炎表示超过年龄的通常程度的"关节磨损"。病因 被认为是过度负荷（例如体重增加）、出生的或创伤的原因，如关节的错位，或也可能是由 于骨病关节如骨质疏松症引起的骨头变形。骨关节炎同样可能是由于另一种疾病，例如关 节炎症（关节炎）的结果（继发性骨关节炎）、或伴随超负荷引发的渗出（继发性炎症反 应）带来的结果（活动性骨关节炎）。英美专业文献区分骨关节炎和关节炎（类风湿性关 节炎，RA)，其中在骨关节炎中关节表面破坏很可能主要归因于负荷的作用，而在关节炎中 主要是由于炎症部位的关节退化。
[0006] 原则上，骨关节炎也可根据其病因区分。尿黑酸尿关节炎基于在之前存在的尿黑 酸尿症的情况下在关节内增多的尿黑酸沉积。在血友病性关节病的情况下，由于血友病 (血友病性关节）出现规律性关节内出血。尿酸性关节炎起因于尿酸盐尿酸盐晶体（尿酸） 对健康软骨的机械影响（Pschyrembel W.等：Klinisches "Wiirterbuch, Verlag Walter de Gruyter&Co, 253rd Edition, 1977)。
[0007] 骨关节炎的典型病因是关节的发育不良。以髋部为例，显然在生理学髋部位态的 情况下最大机械应力的区域相比在发育不良的髋部的情况下具有明显较大的面积。然而， 通过作用于关节的力的负荷与关节形状基本上无关。负荷基本上分布在主要的负荷区。经 此在相对小的区域的情况下将出现相比在较大的区域的情况下更高的压力负荷。由此在发 育不良的的髋部的情况下关节软骨上的生物机械压力负荷比在生理学髋部位置的情况下 大。此规律通常被认为是由于异常于理想解剖形状的支撑性关节上频繁出现的关节炎性变 化。
[0008] 如果过早的磨损是由于外伤的后果，则称为创伤后关节病。作为继发性关节病或 骨关节炎的其它病因讨论的有涉及机械、炎症、代谢、化学（喹诺酮类）、营养、激素、神经学 和遗传的原因。然而，在大多数情况下，给出的诊断结论为特发性关节病，借此医生意指明 显缺少病因性疾病（H. I. Roach 和 S. Tilley, Bone 和 Osteoarthritis, F. Bronner 和 M. C. F arach-Carson(Editors), Verlag Springer, Volume 4, 2007)〇
[0009] 骨关节炎的医源性病因可能是例如促旋酶抑制剂类型的抗生素（氟喹诺酮类，如 环丙沙星，左氧氟沙星）。这种药物导致血管化差的组织（透明的关节软骨，肌腱组织）中 镁离子的络合，其结果是结缔组织发生不可逆的损害。通常该损害在儿童和青少年的生 长期更显著。肌腱病和关节病是此类药物的已知副作用。根据来自无关联的药理学家和 风湿病学家的信息，在成人中此类抗生素导致透明关节软骨的生理学降解加速（Menschik M.等，Antimicrob. Agents Chemother. 41，2562-2565 页，1997 ;Egerbacher Μ.等，Arch. Toxicol. 73, 557-563 页，2000 ;Chang Η·等，Scand. J. Infect. Dis. 28, 641-643 页，1996 ; Chaslerie A.等，Therapie 47, 80页，1992)。用苯丙香豆素的常年治疗也会通过在关节 内部结构的负荷下骨密度的降低促成关节病。
[0010] 除年龄之外，已知的骨关节病风险因素是机械性过负荷、（微）创伤、由固定机 制丧失引起的关节失去稳定性、和遗传因素。然而，不能完全解释其产生和干预可能性 (H. I. Roach 和 S. Tilley, Bone 和 Osteoarthritis, F. Bronner 和 M. C. Farach-Carson (Edit ors), Verlag Springer, Volume 4,2007)。
[0011] 在患有骨关节炎的关节中，一氧化二氮的含量有时增加。通过软骨组织的高机械 性刺激可观察到类似的情形（Das P.等，Journal of Orthopaedic Research 15,87-93 页，1997 ;Farrell A. J.等，Annals of the Rheumatic Diseases 51，1219-1222 页，1992 ; Ferm 或 B.等，Journal of Orthopaedic Research 19, 729-737 页，2001)，而中度机械 性刺激倾向于具有正效应。因此机械力作用有因果地涉及骨关节炎的发展（Liu X.等， Biorheology 43, 183-190 页，2006)。
[0012] 原则上，骨关节炎治疗遵循两个目标：一方面常规负荷下无疼痛，另一方面防止关 节的机械性能受限或关节变化。从长远来看这些目标不能通过作为一种纯粹的对症疗法的 疼痛治疗来实现，因为这种治疗不能阻止疾病的发展。如果要实现后者，就必须停止软骨破 坏。由于成人患者的关节软骨不能再生，消除致病因素如关节发育不良或错位（这会导致 关节软骨上的点压力负荷增加）更加非常重要。
[0013] 最后，可试图在药物的帮助下阻止或停止软骨组织内的退化过程。
[0014] 机能状态的基本因素是细胞外基质，因而关节软骨对紧张的抵抗是细胞外基质， 其主要由胶原蛋白、蛋白聚糖和水组成。涉及细胞外基质降解的酶包括，尤其是金属蛋白酶 蛋白聚糖酶和组织蛋白酶。
[0015] 网柄菌凝素域（discoidin domain)受体（DDRs) DDR2 (网柄菌凝素域受体族成员 2,亦称CCK-2, tyro-ΙΟ或TKT)和DDRl (网柄菌凝素域受体族成员1 ;亦称MCK-10, DDR， NEP，cak，trkE，RTK6或ptk3)为受体酪氨酸激酶亚族的成员，它们由胶原蛋白激活。
[0016] 这些蛋白以细胞外网柄菌凝素域为特征，其中网柄菌凝素域首先在细胞聚集中发 挥作用的粘菌Dictyostelium discoideum中被鉴定，是大的细胞质膜旁区。每种蛋白还含 有两个免疫球蛋白结构域。序列比较显示DDRs的非哺乳动物同源体存在：Caenorhabditis 中的三个密切相关基因和在海绵Geodia cydonium中一个密切相关基因。
[0017] 多种类型的胶原蛋白已经被鉴定为两种哺乳动物网柄菌凝素域受体酪氨酸激酶 的配体，DDRl和DDR2。与胶原蛋白的相互作用既抑制胶原蛋白的原纤维生成又调节基质金 属蛋白酶（MMP)(裂解天然纤维胶原蛋白的酶）的表达（Vogel W.，FASEB，13, S77, 1999 ;Xu et al, J. Biol. Chem. 280:548-55.，2005 ;Mihai 等，J. Mol. Biol. 361:864-76, 2006)。胶原 蛋白与胞外域直接相互作用并以时间和浓度依赖的方式激起DDRs的酪氨酸磷酸化。DDRs 在结构上通过discoidin域与其它受体酪氨酸激酶区分且不像大多数的其它受体酪氨酸 激酶它们不能在几分钟内完全激活。胶原蛋白与DDRs的结合导致延迟但持续的酪氨酸激 酶激活。最大的激活发生在胶原蛋白刺激之后几小时。DDR2具有更长的膜旁区，其中膜旁 区具有推测的自身抑制作用。DDR2只被纤维胶原蛋白（I-III)激活。
[0018] 两种受体，DDRl和DDR2,均显示若干潜在的酪氨酸磷酸化位点，其能通过与细胞 质的效应器蛋白相互作用而分程传递激活信号（Vogel W.，FASEB，13:577-582, 1999) ADR2 需要被最大磷酸化和激活基质金属蛋白酶-2启动子的srk激酶。
[0019] DDR2的正常功能基本上未知。已知DDR2调节与基质金属蛋白酶-2的转录激活有 关的成纤维细胞和软骨细胞的增殖和通过细胞外基质的迁移（Labrad或等，EMBO Reports 2, 5:446-452, 2001)。DDR2在肝星形细胞中作为对肝损伤期间胶原蛋白的响应被诱导，且 DDR2的过表达增加肝星形细胞增殖、MMP-2的激活的表达、和增加细胞通过基质胶的侵入 (Olaso 等，J. Clin. Invest.，108:1369-1378, 2001)。DDR2 作为对胶原蛋白的响应的激活 和粘附可能需要 Wnt 和 G 蛋白信号（Dejmek 等，Int. J. Cancer 103:344-351,2003)。DDR2 表达的缺乏在小鼠中导致侏儒症，很可能是由于骨生长期间软骨细胞的降低的增殖引起 (Labrador 等，EMBO Reports 2,5:446-452,2001)。
[0020] 已报道的是DDRl在许多人肿瘤包括乳癌、卵巢