婴儿的生长促进的利记博彩app
【专利说明】婴儿的生长促进 发明领域
[0001] 本发明设及用于促进婴儿生长的组合物和方法，具体地设及用于早产婴儿及小于 胎龄（small化r gestational age, SGA)婴儿的膜岛素补充物及包含其的配方食品，其有 效促进新生儿的生长。
[000引发明背景
[0003] 由于其营养和免疫优势，母乳喂养（breastfeeding)被公认为支持婴儿的健康 生长和发育的天然且可取的方式巧SPGHAN Committee on Nutrition:Agostoni C.等人 Breast-feeding:A commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009. 49:112-25)。母乳提供了用于婴儿的营养需求的最合适的饮 食。它还给婴儿提供了针对广泛的感染相关疾病的免疫保护（Shulman R.J.化diatr Res 1990. 28:171-5)，并且其还被发现在某些认知发育领域中提供了长期的益处。还公知的是， 人乳的组成在婴儿分娩后的最初几周期间变化。人乳在出生后第一个5天期间称为初乳， 出生后的6?14天期间称为过渡乳，且其后称为成熟乳。在哺乳的每个阶段，相应的人乳的 组成差异显著。例如，初乳和过渡乳具有比成熟乳低的热量密度，W及更高的蛋白质和更低 的碳水化合物浓度。在=种定义的人乳的组中，维生素和矿物质W及激素浓度也不同。然 而，母乳喂养并不总是可能的，尤其是当婴儿早产或具有低出生体重时。
[0004] 在婴儿配方食品领域中存在市售可得的或另外已知的许多不同的婴儿营养配方 食品。该些婴儿配方食品包括一系列的营养成分W满足婴儿生长的营养需求，并且通常包 括脂质、碳水化合物、蛋白质、维生素、矿物质W及有助于最佳的婴儿生长和发育的其它营 养成分。虽然努力使市售婴儿配方食品在组成上与成熟的人乳相似，但是通常由于加工配 方食品的条件，它们是不一致的。市售婴儿配方食品缺少的组分之一为膜岛素，已知膜岛素 在成熟乳中W其活性形式存在。
[0005] 对泌乳母畜（dam)和哺乳大鼠的观察显示哺乳动物乳汁膜岛素有生物活性；且不 成熟的肠上皮细胞（enterocyte)具有对膜岛素的提高的响应炬uts J. P.等，J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997,25:230-2)。膜岛素刺激肠上皮细胞（intestinal epithelial cell)的增殖，并且当将猪膜岛素添加到施用于新生小猪的饲料中时可提高回肠乳糖酶活 性（5116113(1611仇等，？6(113付0；[油6163 2001.2:175-177;〔0巧3 4.仇和化0讯]11(.0^ Elndocrinol 1987. 113:285-90)。此外，乳携带（mUk-borne)的膜岛素影响膜腺的成熟，并 诱导大鼠中膜淀粉酶的形成化inouchi T.等，JPGN 2000. 30:515-521)。先前已经证明人乳 膜岛素浓度与牛乳（16. 32 + 5. 98 yU/ml)相比显著更高化0.23 + 41. 05 yU/ml)，并且在婴 儿配方食品中几乎检测不到膜岛素。在分娩后3至30天取得的人母乳中，膜岛素值的范围 在6. 45至305. 65 y U/ml之间。在另外的研究中，进一步评价了母乳中的人膜岛素浓度是否 受胎龄或产后年龄（postnatal age)的影响。在产后第3天和第10天分析了母乳的膜岛素 水平。产后第3天或第10天的人乳膜岛素0MI)浓度不受分娩时胎龄化及母亲年龄、种族 来源、分娩方式、妊娠期体重增加或母亲的身体质量指数炬MI)的影响。HMI浓度在产后第3 天和第10天之间减少，但是该减少仅对足月分娩（37-41胎龄组）的母亲是显著的。因此， 早产婴儿经受与足月婴儿相似浓度的膜岛素（化址adeh N等，2003. Arch Dis化ild Fetal Neonatal Ed 88:巧14-巧16)。人初乳包含更高的膜岛素浓度，达到约600 yU/ml (Read L C.等，1984.化diatr Res 18 (2): 133-139)。
[0006] 肠内膜岛素施用可有益于减小早产婴儿的喂养不耐受（Shulman R J. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2002. 86:F131-F133)，并且可抑制小鼠中自身免疫性糖尿病的 形成（Schatz D.A.等，Cleve Clin J Med 1996. 63:270-4)。口服施用的膜岛素通常在肠 内不被吸收（Larkin M. Lancet 1997. 349:1676)，并且观察到的效果可能为局部的并且限 于哺乳期（Shehadeh N.等，2001，同上）。然而，在非哺乳小鼠中口服膜岛素补充提高了膜 岛素血清水平，并且对血清脂质水平具有有益的效果，表明口服摄取的膜岛素在该群体中 的全身性效果。该与在成年大鼠中的膜岛素的细胞间（而非细胞旁）肠运输的观察结果一 致。
[0007] 虽然未观察到关于口服膜岛素的长期负面影响，W高达4U/kg/天的浓度对4至 28天龄的早产婴儿口服膜岛素的施用，提高了乳糖酶活性并且可有益于减小喂养不耐受而 不会引起低血糖或其它副作用（Shulman 2002,同上）。对在不成熟肠的哺乳大鼠模型中施 用的膜岛素对粘膜质量参数W及对刷状缘膜炬BM)水解酶的表达的影响的分析还显示了， W比预计的乳携带的膜岛素的每日摄取量高?10倍的药理范围给予的口服膜岛素的安全 性，显示了 口服膜岛素补充的安全性炬uts J P等，1997. J Pediatr Gastroenterol Nutr 25:230-2)。此外，该研究显示膜岛素能够超前地提高肠BBM酶，特别是当在其合适的媒介 物（大鼠乳汁）中给予时。
[000引本发明的发明人的美国专利号6, 365, 177和6, 399, 090公开了呈粉末或溶液形式 的婴儿配方食品，包含营养组分和膜岛素补充物。膜岛素浓度在10至1000 yU/ml溶液（特 别地30-100 y U/ml溶液）或83-7, 500 y U/克粉末（特别地250-750 y U/克粉末）的范围 内，并且当喂给婴儿时，婴儿形成糖尿病的几率减小。
[0009] 美国申请公开号20070248652和20060147494公开了用于封装活性成分包括膜岛 素的方法，W及包含所述活性成分的配方食品，所述配方食品用于改善人和非人生物体的 健康状况和生长表现。
[0010] 美国专利号8, 026, 211公开了用于通过口服和/或肠内施用治疗有效量的膜岛素 提高肠功能、特别是罹患肠功能失常或营养不良的受试者中的肠功能的方法。
[0011] 小于2, 500g的婴儿出生体重被认为是低出生体重（LBW)，并且处于新生儿严重健 康问题、长期残疾W及甚至死亡的增加的风险中。某些LBW婴儿可被进一步分类为出生时 小于1，500g的非常低出生体重（VLBW)婴儿W及出生时小于lOOOg的极低出生体重巧LBW) 婴儿。LBW新生儿的比率在世界各地显示出差异。例如，世界卫生组织（W册）预计2000年 在欠发达地区16. 5%的出生人数为LBW。相反，2005年美国每12个婴儿中约1个巧.3%) 为出生LBW。LBW婴儿的比率在不断提高，特别是在较发达地区例如美国，人们认为主要由 人工受孕的多胎妊娠的早产的增加而引起。
[0012] 除了矮小的父母的遗传背景，低出生体重的主要原因为早产，即从末次月经期的 第一天起34个整周之前出生的婴儿；W及胎儿生长受限，即可能是足月的但体重不足的 婴儿，也称为小于胎龄婴儿（SGA)或足月小样儿（small-for-date b油y)。小于胎龄婴儿 (SGA)被定义为低于胎龄的性别特异的群体参考平均值2个标准差（SD)的出生体重和/或 体长。SGA可W是宫内发育迟缓（lUGR)、早产或两者的结果。
[0013] 正常妊娠的最后几周的特征为胚胎的快速生长。因此，早产婴儿在通常W快速的 子宫内生长为特征的期间被暴露于子宫外生活。为了存活，婴儿的能量消耗从生长促进作 用转变为存活策略，并且该低生长速率导致对包括身体组成、膜岛素敏感性、血压等的特征 的持续的整体后遗症（persistent ensemble of squealae)。
[0014] 国际（P讯申请公开号WO 1998/044917公开了用于促进早产婴儿的生长的方法， 包括施用某些长链多不饱和脂肪酸。优选的是，向婴儿施用包括二十二碳六締酸和花生四 締酸的组合的配方食品。
[00巧]国际（PCT)申请公开号W0 2012/052060公开了用于通过肠内施用重组人胆盐刺 激脂肪酶（rhBSSL)促进人类婴儿、特别是体重不足或早产人类婴儿的生长速度的方法。
[0016] 国际（PCT)申请公开号W0 2012/150245公开了包括ATP-敏感性钟化-ATP)通道 括抗剂的药物组合物W及用于治疗早产婴儿和/或小于胎龄婴儿的高血糖症和/或促进其 生长的方法。
[0017] 对能够有助于早产婴儿克服在出生后的最初几个月期间的生长迟缓并减少对小 于胎龄婴儿的长期的不良健康影响的程度或发生的喂养用配方食品（feed formulae)存在 未被满足的需要。
[001引发明概述
[0019] 本发明设及膜岛素用于促进低出生体重婴儿包括早产婴儿和小于胎龄（SGA)婴 儿的生长和成熟的用途。
[0020] 本发明部分基于W下的意外发现：在从出生起的最初1-4个月用富含膜岛素的配 方食品喂养早产婴儿和/或SGA婴儿导致体重、体长和头围超过预期生长速率地增加。此 夕F，本发明如今公开了 W类似人初乳或母乳膜岛素浓度范围的膜岛素显著促进胃肠道的成 熟，导致将婴儿转变为非肠胃外的、完全肠内喂养所需要的时间减少，并使低出生体重的婴 儿能够从医院更早地离开