一种具有降血糖作用的新型肽的新用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型肽的新用途，尤其涉及新型肽O-IA-2 (5)-P2在抗氧化、抑制 黄嘌呤氧化酶活性、降低血清尿酸水平中的作用，以及含有该新型肽及其衍生物或类似物 的药物制剂，本发明涉及药学及医学相关领域。
【背景技术】
[0002] 糖尿病（Diabetes)是由于胰岛素绝对或相对不足而导致的一种全身性代谢紊乱 综合症，是继肿瘤、心脑血管病之后位居第三位的慢性疾病。到2020年，全球糖尿病患者总 量将达到3亿人，其中生活在印度、中国等发展中国家的糖尿病患者占75%。糖尿病带来的 危害几乎都来自于糖尿病并发症，例如糖尿病肾病、糖尿病神经病变和糖尿病大血管病变 等。
[0003] 已经有报道尿酸与糖尿病和糖尿病肾病有关，尿酸盐沉积于肾小管-间质可造成 肾小管间质炎症、纤维化的增加，且尿酸盐也可通过参与尿酸结石形成而引起梗阻性肾脏。 尿酸盐结晶也可产生独立促炎效应，进而引发炎症和组织损伤。
[0004] 目前研宄认为，高糖导致的氧化应激是糖尿病慢性并发症发病机制的中心环节， 在高糖情况下，线粒体电子传递链产生的电子明显增多，产生过多的活性氧簇（ROS)，使细 胞处于氧化与抗氧化失衡的应激状态。大量研宄发现，氧化应激以及氧化应激过程中产生 的过量的ROS，是动脉粥样硬化发生的一个重要促进因素。过量的ROS能够引起脂质过氧 化，脂质过氧化过程中产生的代谢产物过氧化氢可直接损伤内皮细胞，增加中性粒细胞的 粘附性和活性，增加血小板聚集的敏感性，引起或促进动脉粥样硬化损伤过程。大量的证据 也显示氧化应激不仅是老年痴呆症（AD)的早期事件，在AD各期均能观察到显著的氧化应 激现象且随病程进展而增强。也有研宄表明，氧化应激在糖尿病肾病的发生发展中起重要 作用，多种因素导致了肾组织的ROS的聚集，而ROS聚集又通过多条途径介导了糖尿病肾病 的发生发展。
[0005] 糖尿病中氧化系统和抗氧化系统失衡是由于抗氧化物（如谷胱甘肽、超氧化物歧 化酶、过氧化氢酶）浓度的减少，氧化性物质（过氧化氢、丙二醛）浓度增加导致的葡萄糖、 脂质过氧化，过氧化程度超出氧化物的清除时，机体内氧化系统与抗氧化系统失衡，倾向于 氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量的氧化中间体，从而导致组织 损伤。除经典的抗氧化物如过氧化氢酶（CAT)、超氧化物歧化酶（SOD)、谷胱甘肽（GSH)等 之外，组织过氧化氢（H 2O2)、丙二醛（MDA)以及总抗氧化能力（T-AOC)作为组织中抗氧化、 氧化应激指标正日益受到关注，也作为相关疾病治疗或缓解疾病的方法之一。
[0006] 黄嘌呤氧化酶能够催化嘌呤代谢过程的最后两步，将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤然后 将黄嘌呤氧化为尿酸，当尿酸盐沉积于肾小管-间质，可造成肾小管间质炎症、纤维化的增 加，且尿酸盐也可通过参与尿酸结石形成而引起梗阻性肾脏，通过抑制黄嘌呤氧化酶，能够 阻断次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，黄嘌呤氧化为尿酸的通路，有效降低血清尿酸水平，防治糖尿 病肾病的发生发展。同时抑制黄嘌呤氧化酶还能够降低体内R0S，过氧化氢和超氧负离子 等。
[0007] 新型肽O-IA-2 (5)-P2设计思路为：利用B细胞表位预测软件以及在线预测工具， 对黄嘌呤氧化酶B细胞抗原表位进行预测，选择一个线型B表位RLEPYKKKNPS，与胰岛细胞 特异性抗原-胰岛素相关蛋白（IA-2)近膜区JM2的一个线型表位FEYQD，将两个B表位以 Gly相连并插入在P277的P2氮端。
【发明内容】
[0008] 发明目的：
[0009] 本发明的目的是提供新型肽0-IA-2(5)-P2或以0-IA-2(5)-P2为有效成分的制 剂在制备防治糖尿病氧化应激和尿酸升高相关的糖尿病并发症如糖尿病肾病、动脉粥样硬 化、老年痴呆症以及痛风中的新用途。
[0010] 技术方案：
[0011] 已公布新型肽0-IA-2(5)-P2,氨基酸序列见SEQ ID NO :1。
[0012] 所述的新型肽以及含有上述氨基酸的序列或通过氨基酸修饰、置换得到的氨基酸 序列在防治糖尿病并发症包括糖尿病肾病、老年痴呆症、动脉粥样硬化和痛风中的应用
[0013] 所述含新型肽的药物组合物，其特征在于新型肽和一种或多种药学上可接受的辅 料、药物活性物质或药学可接受的载体。
[0014] 所述以新型肽O-IA-2 (5) -P2为有效成分的制剂为含有O-IA-2 (5) -P2的注射剂、 缓释剂、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊或者口服液。
[0015] 所述的辅料为填充剂、稀释剂、赋形剂等。例如包括但不限于：乳糖、鹿糖、葡萄糖、 淀粉、纤维素类（如羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素等）、乙二醇、豆油、芝麻油、乙醇、无菌 生理盐水、无菌水等。
[0016] 所述的药物载体为热休克蛋白HSP60/65、门冬酰胺酶、门冬酰胺酶-TTP、门冬酰 胺酶-TTP-CETPC，药物活性物质为胰岛素、GLP-I及其类似物、Exendin-4及其类似物、磺脲 类、双胍类；其中磺脲类包括格列苯脲、格列齐特、米克胰、格列博脲、克糖利、格列喹酮、糖 适平、糖肾平、美吡达；所述的双胍类包括苯乙双胍、二甲双胍、丁二胍。
[0017] 所述的组合物在防治糖尿病并发症包括糖尿病肾病、老年痴呆症、动脉粥样硬化 和痛风中的应用。
[0018] 本发明的实验证明，新型肽0-IA-2(5)_P2能够显著抑制小鼠体内黄嘌呤氧化酶 活性，显著降低血清尿酸水平，同时经新型肽0-IA-2(5)_P2治疗后，糖尿病小鼠体内谷胱 甘肽含量、小鼠体内超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活性以及总抗氧化能力也显著上升，丙二 醛与过氧化氢含量相比阴性对照显著下降。因此，新型肽O-IA-2 (5)-P2有望进一步开发成 为用于制备防治糖尿病氧化应激和尿酸升高相关的糖尿病并发症如糖尿病肾病、动脉粥样 硬化、老年痴呆症以及痛风的药物。
【附图说明】
[0019] 图10-IA-2 (5) -P2对糖尿病小鼠血清黄嘌呤氧化酶活性（图A)和尿酸水平（图 B)的影响
[0020] 图20-IA-2 (5) -P2对糖尿病小鼠血清氧化应激相关指标的影响（氧化应激相关指 标：谷胱甘肽含量（图A)、过氧化氢酶活性（图B)、总抗氧化能力（图C)、丙二醛含量（图 D)、超氧化物歧化酶活性（图E)、过氧化氢含量（图F))。
【具体实施方式】
[0021] 下述实施例中的实验方法，如无特别说明，均为常规方法。所用试剂盒均按照制造 产品厂商所建议的条件进行。
[0022] 实施例1、新型肽O-IA-2 (5) -P2的药效学评价
[0023] 1、糖尿病小鼠模型的建立
[0024] 采用小剂量连续多次腹腔注射链脲佐菌素（STZ)诱导糖尿病模型。4周龄雄性 C57BL/6J(购于扬州大学比较医学中心，许可证号：SCXR(苏）2012-0004)，用0. IM pH4.4 柠檬酸盐缓冲液配